2-取代-7-苄氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮的合成及其抗癫痫活性研究

为了寻找具有更好抗惊厥活性及低神经毒性的化合物,文章以6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料合成了4个2-取代-7-苄氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮衍生物,对目标化合物,采用小鼠最大电惊厥实验(MES),皮下戊四唑实验(sc-PTZ)测定了其抗惊厥活性,采用旋转法测定了神经毒性.药理实验结果显示目标化合物表现出了较强的抗惊厥话性,该结论证明喹啉并三氮唑化合物具有被开发为新型癫痫治疗药的优良品质.     

1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉抗惊厥药物合成研究进展

[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉具有杀菌,抗结核,抗肿瘤,抗惊厥活性等多种生理活性,是抗惊厥药物研究的热点之一,有着极为广阔的研究和开发前景。本文以喹啉环和三唑环的构建方法为基础,对近年来喹啉并三唑类抗惊厥药物的合成进行了简要综述。喹啉环的构建方法包括传统的酸催化法、酶催化法、微波催化法及其他催化法;三唑环的构建主要有硫代酰胺法和氯代亚胺法,最后本文还对[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉抗惊厥药物的研究前景进行了展望。     

4,5-二氢[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成

三氮唑环和喹啉酮环均为抗真菌药物的基本药效基团,为探索二氢喹啉酮并入三唑环对抗真菌活性的影响,设计并合成了7-氨基-4,5-二氢[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物,其结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。     

7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成

以6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料，经缩合、还原、硫代、环合等反应合成了5个未见报道的7-苄氨基-9，10-二氢-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]喹啉衍生物。产物及中间产物的结构经红外光谱和核磁共振谱确证。     

7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成

目前合成7-羟基-3,4-二氢-2（1H）喹啉酮都要用到大量三氯化铝,对环境污染严重,成本较高;经过工艺改进,以少量三氟化硼乙醚溶液替代三氯化铝,以间氨基苯酚为原料,经酰化水解、傅-克烷基化两步得到7-羟基-3,4-二氢-2（1H）喹啉酮,产品纯度高,无需精制即可用于合成阿立哌唑。目标产物的结构经元素分析、质谱、氢谱、碳谱、红外光谱确证。改进后的方法操作简便、环保,适合大生产。     

7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及环合反应的探讨

以6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料,经缩合、还原、硫代、环合等反应合成了5个7-苄氨基-9,10-二氢-1,2,4-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物。产物的结构经核磁共振谱和质谱确证。     

4-芳基二氢喹啉酮的合成研究

邻乙氧基苯甲醛与丙二酸经克脑文格尔缩合再与3,4-亚甲二氧基苯胺形成酰胺,最后在三氟乙酸催化下环合生成目标化合物,总收率50.1%。目标化合物经MS和1H NMR确证。改进后的合成路线具有反应条件温和、操作简便、收率高等优点。     

2-{[5-（取代吡唑-5-基）-1，3，4-噁二唑-2-基]甲巯基）-5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶类化合物合成及生物活性

设计并合成了七个2-{[5-（取代吡唑-5-基）-1,3,4-噁二唑-2-基]甲巯基）-5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶类化合物,均为未见文献报道的新化合物。目标产物的结构经元素分析、IR、MS和^1H NMR测定确证,初步生物活性测试表明标题化合物具有一定的除草活性。     

5．6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成

以3，4-二氟苯胺为起始原料，经缩合、环合、催化氢化等反应制得5，6-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，收率35．9％。本合成工艺简单易操作，适合工业化生产。     

1，3，4-三氢-1-（3′，4′-二甲氧基）苄基-6，7-二氧次甲基-N-甲基异喹啉的合成

主要采用碘甲烷甲基化法合成了标题化合物,这类异喹啉衍生物是合成许多强效镇痛药的重要中间体。     

2-氯-6，7-二氢喹啉-8（5H）-酮的合成研究

2-氯-6,7-二氢喹啉培（5H）-酮是四氢喹啉是一个重要的含氮杂环化合物。文章以2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉为原料,经氧化、酯化、水解反应后得到2．氯-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇,再经Anelli氧化后得到总收率为57,8％的目标产物。所得化合物的结构均经核磁和质谱确证。     

6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的合成

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯（I）经氟乙基化,合成药物中间体6,7,8-三氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯。实验表明,用1-溴-2-氟乙烷作为氟乙基化试剂的收率高于用对甲苯磺酸氟乙酯作为氟乙基化试剂的收率,当I的用量为6．77g时,用1-溴-2-氟乙烷进行氟乙基化反应的最佳工艺条件为：反应温度120℃,反应时间8h,KI的用量6g,1-溴-2-氟乙烷为5mL,产品收率90％以上。     

4，5-二氢-3-甲基-1-（4-氯-2-氟苯基）-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5（1H）酮的合成方法

唑酮草酯是由美国FMC公司开发的超高效含氟三唑啉酮类除草剂,属原卟啉原氧化酶抑制剂,具有杀草速度快、低毒、广谱、安全的特点,尤其是对磺酰     

9-氯-6,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉的合成

报道一种9-氯-6,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉的简便制备方法。以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和环戊酮为原料,在三氯氧磷作用下"一锅法"合成目标化合物9-氯-6,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉。产物结构经~1H NMR和ESI-MS确证。最佳反应条件为:环戊酮用量为1.5当量,120℃反应12 h,产物收率76.4%。按照最佳反应条件对于底物进行拓展,2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和环己酮反应得到9-氯-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶,收率64.2%。     

2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成

MMA经溴化加成、醚化、催化裂化制得双甲醋；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化制备二氰醋，后与正丙胺缩合再与水合肼环合，丙三唑与苯甲醛醛缩；醛缩物在缚酸剂下与双甲醋催化闭环生成环合物。再在盐酸中水解去醛基得三唑嘧啶酮成品。分别选择car1#、cat2#为裂解和闭环催化剂，反应收率分别达91．59％，91．98％，91．1％，86．6％，69．7％，总收率46．32％，产品纯度99．53％。     

阿立哌唑中间体3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮的合成

3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮(DCHQ)是抗精神分裂症药物阿立哌唑的关键中间体。以间氨基苯酚为原料,经酰化,傅克烷基化,取代反应合成阿立哌唑中间体。其中3-氯-N-(3-羟基苯基)-丙酰胺(中间体1)收率95%,3,4-二氢-7-羟基-2-(1H)-喹啉酮(中间体2)收率63.2%,DCHQ收率92%。该工艺反应条件温和易于控制,反应时间短,收率高,适合工业化生产。     

5-甲基-7-羟基-2—苄硫基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶的合成

以5－氨基－3－巯基－1，2，4－三唑，氯化苄和乙酰乙酸乙酯为原料，合成5－甲基－7－羟基－2－苄硫基－1，2，4－三唑[1,5-a]嘧啶，并进行了一步法改进，同时优化了其反应条件，使目标产物的产率达到了56％以上，产品经熔点测定、核磁共振普确认。     

5-甲基-N-芳基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶-2-磺酰胺的合成

以4个N-芳基-5-氨基-1,2,4-三唑-3-磺酰胺为原料,分别与4,4-二甲氧基-2-丁酮在碱性水溶液中环合,制得4个5-甲基-N-芳基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺衍生物,并比较了4,4-二甲氧基-2-丁酮的合成路线,所有目标产物的结构均经IR和1HNMR谱验证.     

1-(2-丙基)戊酰基-5-取代苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗癫痫作用研究

以取代苯甲醛为起始原料,经缩合、酯化、环合及酰化,合成了5个新的化合物5-取代苯基-3-吡唑烷酮衍生物,用IR,^1HNMR及MS对其结构进行了表征。经初步生物活性测定表明,化合物4e显示出较强的抗癫痫活性。     

2-甲基-1，3，4-恶二唑-5（4H）-酮的合成

研究了水相法合成吡蚜酮中间体2-甲基-1，3，4-恶二唑-5(4H)-酮(以下简称恶二唑酮)，讨论了反应温度和缚酸剂用量的影响，合成收率85．3％，中间体纯度98．1％。