固体分散技术在西尼地平片工艺中的应用

目的:通过应用固体分散增溶技术提高难溶性药物西尼地平片的溶出度[1]。方法:通过将难溶性药物西尼地平先制成固体分散体后,再制备西尼地平片,并采用高效液相色谱法测定其体外释放度。结果:通过固体分散体制备的西尼地平片可以显著提高西尼地平的溶出度[2]。结论:固体分散技术可以显著提高西尼地平片的溶出度,且质量稳定,重现性好。     

西尼地平的合成

研究了西尼地平的合成工艺.以乙二醇单甲醚、肉桂醇、双乙烯酮为起始原料,通过酰化、加成、Aldol缩合、Hantzsch 环化等5步反应,经过中间体3-氨基巴豆酸肉桂酯合成了钙拮抗剂西尼地平,总收率为40%.该合成工艺安全可行,操作简便,适于工业化生产.     

西尼地平的合成工艺研究

以乙酰乙酸甲氧基乙基酯、乙酰乙酸肉桂醇酯为起始原料,经中间体3-氨基巴豆酸肉桂醇酯,通过Aldol缩合、Hantzsch环合反应,合成出了钙离子拮抗剂西尼地平。该合成工艺安全可行,操作简单,适合工业化生产。     

丁酸氯维地平中杂质化合物的合成

为建立丁酸氯维地平药物的仿制提供了杂质标准品,对其4个特定杂质进行合。以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸(2-氰基)乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯和三羟基丙腈为主要试剂,制备了丁酸氯维地平4个杂质:4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯,6-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代环己烯-2-甲酸甲酯,6-(2,3-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代环己烯-3-甲酸甲酯,4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基酯。所合成的杂质结构经NMR和MS确证,杂质的含量达到98%。     

西尼地平原料药的合成研究

拟出了的西尼地平原料药的两条合成路线，经过对比研究，确定了路线1即从乙酰乙酸甲氧基乙基酯出发，经过中间体3-氨基巴豆酸肉桂醇酯，得出西尼地平原料药的合成路线，本工艺总收率达60％以上。     

(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的合成

报道一种从L-乳酸出发拆分制备巴尼地平关键中间体(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的合成新方法,即以L-乳酸为起始原料,经硫酸催化异丙酯化、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮乙酰乙酰化后与3-氨基巴豆酸甲酯、间硝基苯甲醛进行Hantzsch反应,然后用乙醇重结晶拆分得到(S)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-(S)-1'-异丙氧基-1'-氧代-2'-丙醇酯,后者经碱水解、酸化得到目标产物,总收率20. 6%,纯度98. 66%,结构经1H NMR、HRMS鉴定。     

沙库巴曲内酰胺类杂质的合成

制备了沙库巴曲3个工艺杂质:(3R,5S)-5-([1,1'-联苯]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(杂质Ⅰ),4-((3R,5S)-5-([1,1'-联苯基]-4-亚甲基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸(杂质‖),4-((3R,5S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸异丙酯(杂质Ⅲ),并对其结构进行质谱以及核磁鉴定,为药物质量研究提供对照品。     

双酚芴丙烯酸酯清洁生产工艺研究

双酚芴丙烯酸酯是合成光学树脂材料的重要单体,以芴酮和苯酚为起始原料,经缩合反应生成9,9-双(4-羟苯基)芴(双酚芴,Ⅰ);Ⅰ与环氧氯丙烷经醚化、消除反应制得9,9-双[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]芴(双酚芴二缩水甘油醚环氧树脂,Ⅱ);Ⅱ与丙烯酸经亲核加成制得9,9-双[4-(2 '-羟基-3'-丙烯酰-丙氧基)苯基]芴(双酚芴丙烯酸树脂,Ⅲ).研究结果表明:采用强酸催化工艺和弱碱中和的后处理方法,可高收率(＞95.6％)、高纯度(＞99.0％)和无污染的得到Ⅰ;以二甲基咪唑为催化剂合成Ⅱ,产物纯度＞96.5％,收率可达92.8％;以四丁基溴化铵为催化剂,对甲氧基苯酚为阻聚剂合成产品Ⅲ,产品纯度达96.0％,收率为93.0％.三步反应的总收率可达83.0％.通过考察影响各步反应的主要因素,获得了较佳的工艺条件和清洁化生产工艺方法.     

p-全氟壬烯氧基苯甲酸芝麻酚酯的合成

以p-全氟壬烯氧基苯甲酰氯(Ⅰ)和芝麻酚(Ⅱ)为原料,经酯化反应,制备p-全氟壬烯氧基苯甲酸-3,4-亚甲二氧基苯基酯(Ⅲ),用FTIR、1HNMR、19FNMR对其结构进行了表征。考察了缚酸剂、反应温度、反应时间、原料配比对酯化反应收率的影响。优化了酯化反应工艺,得到合成p-全氟壬烯氧基苯甲酸-3,4-亚甲二氧基苯基酯较佳的工艺条件为:二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,三乙胺(NEt3)为缚酸剂,n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)∶n(NEt3)=1∶2∶1,-5℃反应4 h,在该条件下收率达79.0%。     

盐酸乐卡地平的合成

以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化,再用KBH4/ZnC l2体系还原酰胺得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺Ⅴ;以2-甲基烯丙基氯为原料,经水合得到中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ;再由Ⅴ、Ⅵ合成关键中间体侧链醇2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇Ⅶ,最后和母核1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)对接得到乐卡地平Ⅷ,6步反应总得率23.2%,各中间体及产物结构经MS以及1HNMR确证。