188Re-NEMMPTDD的制备及生物分布研究

在合成新配体NEMMPTDD(2,2,9,9-四甲基-4,7-二氮-4-乙撑-(3,5-二甲基)哌啶-1,10-二硫癸烷)的基础上,以SnCl2作还原剂制备了8Re-NEMMPTDD。生物分布研究表明,该配合物的碘化油溶液具有较理想的肝摄取和滞留,非靶组织的摄取和滞留相对较低,配合物主要通过肾和胃肠代谢。     

99TcmN-DMCHI和99Tcm-DMCHI的制备及其生物分布

合成并表征了新的异腈配体2,3-二甲基环己基异腈(DMCHI)及其铜络盐。分别通过配体交换法和直接标记法制备得到放化纯大于95％的脂溶性配合物^99Tc^mN-DMCHI和^99Tc^m-DMCHI,二者在室温下均可稳定6h以上。在正常小鼠体内的生物分布实验结果表明,^99Tc^mN-DMCHI和^99Tc^m-DMCHI在血液中均有较高的摄取和很好的滞留,而且血／心、血／肝和血／肺比值均大于1,有望用于心血池显像。     

99Tcm(CO)3-PNP5的合成及初步生物分布

采用两步法制备了99Tcm(CO)3-N,N-二[二(3-甲氧基丙基)膦基乙基]-2-乙氧基乙胺(99Tcm(CO)3-PNP5)新型配合物,标记率和放化纯度均大于90%。理化性质研究表明:99Tcm(CO)3-PNP5是一种体外稳定性好、具有一定脂溶性的阳离子配合物。小鼠生物分布研究表明,99Tcm(CO)3-PNP5在心肌中有一定的初始摄取和较好的滞留;血和肺的初始摄取较低,清除较快;肝中的初始摄取高,而清除迅速。在配合物中引入Tween-80后,配合物在小鼠体内心肌初始摄取明显升高,滞留也较好;肝中初始摄取较低且清除很快,心与肝的放射性摄取比(T/NT)高,说明Tween-80的引入明显改善了配合物99Tcm(CO)3-PNP5的生物性能。     

99Tcm-MAG2-Ade肿瘤显像剂的合成及其生物活性研究

为了制备肿瘤显像剂^99Tc^m标记肽,合成并表征了新的碱基修饰的小肽配体9-[N-(S-三苯甲基巯基乙酰)二甘氨酰氨基乙基]腺嘌呤(Tr—MAG2-Ade)。通过直接标记法得到了水溶性配合物^99Tc^m-MAGz—Ade,并对其体外稳定性进行了检测。在荷瘤小鼠体内的生物分布结果表明,^99Tc^m-MAGz—Ade在肿瘤中有较高的摄取,肿瘤与肌肉的摄取比为5．7,肿瘤与血液的摄取比为1．55。血液清除较快,有望用于非腹部肿瘤的显像。     

[^99Tc^mN（PNP5）（DTC）]^＋混配配合物的合成及其在小鼠体内的生物分布

通过配体交换反应制备了4种脂溶性阳离子配合物：[^99Tc^mN（PNP5）（DTC）]^＋（PNP5：N,N-二[二（3-甲氧基丙基）膦基乙基]-2-乙氧基乙胺;PODC：N-甲氧基氨荒酸盐）、[^99Tc^mN（PNP5）（BODC）]^＋（BODC：N-乙氧基氨荒酸盐）、[^99Tc^mN（PNP5）（MOPDTC）]^＋（MOPDTC：N-甲氧基丙基氨荒酸盐）和[^99Tc^mN（PNP5）（EOPDTC）]^＋（EOPDTC：N-乙氧基丙基氨荒酸盐）,放化纯度均大于90％。小鼠生物分布结果显示：4种配合物在小鼠体内均有不同程度的心肌摄取和滞留,主要经肾排泄,在血、肝和肺等非靶组织中清除较快。其中,[^99Tc^mN（PNP5）（EOPDTC）]^＋的靶与非靶组织放射性摄取比（T／NT）较高,30min时,心脏与血、心脏与肺及心脏与肝的T／NT分别为23．75、3．45和3．63,利于快速心肌显像。若能通过结构修饰提高其心肌摄取,有望发展为一种新型心肌灌注显像剂。     

^99Tc^mN—TMCHI与^99Tc^m—TMCHI的制备与性质比较

以3,3,5-三甲基环已胺为原料,通过甲酰胺化和脱水两步反应制得配体3,3,5-二甲基环已基异腈（TMCHI）;并以氯化亚锡为还原剂、二硫代肼基甲酸甲酯为供氮体,通过配体交换反应得到放化纯度大于95%的^99Tc^mN-TMCHI标记物。^99Tc^m-TMCHI配合物是以氯化亚锡为还原剂直接标记制得。两种标记物在室温下放置6h以上放化纯度均无明显变化。正常昆明小鼠体内的生物分布实验研究结果显示：^99Tc^mN-TMCHI和^99Tc^m-TMCHI在心、脑中有一定摄取,但肝、肺、血等本底摄取相对较高;二者在血液中都有很高的浓集,且滞留也很好,其中^99Tc^m-TMCHI配合物在静注后60min时的血与心、血与肝和血与肺摄取比分别为6.22、2.16和1.50。因此,有望通过异腈配体结构的修饰,改变配合物的性能,从而获得制备方法简单、生物性能优良的^99Tc^m标记心血池显像剂。     

[99Tcm(CO)3(CHI)3]+的制备及其生物分布

以99TcmO4-淋洗液为起始物,在低压条件下制备了中间体[99Tcm(CO)3(H2O)3]+,并通过配体交换反应得到放化纯度大于90%的[99Tcm(CO)3(CHI)3]+配合物.该配合物在室温下放置6 h以上放化纯度无明显变化.在正常昆明小鼠体内的生物分布实验结果表明,[99Tcm(CO)3(CHI)3]+具有一定的心肌摄取,且滞留也相当好;在注射后5 min和60 min时的心肌摄取值分别为(13.59±2.12)%ID/g和(13.87±1.54)%ID/g.尽管该配合物的肝和肺本底摄取较高,但是与99TcmN-CHI和99Tcm-CHI相比,羰基锝中心核的引入还是大大改善了配合物用于心肌显像的性能,为发展新的心肌显像剂提供了一种新思路.     

~(99m)TcN-IBDTC与~(99m)Tc-IBDTC的对比研究

为了检验配合物分子中 [99mTcN]2 + 中心核的引入对其生物分布的影响以求找到一种新的放射性药物。采用SnCl2 ·2H2 O为还原剂 ,丁二酰二酰肼 (SDH)为N3 - 离子提供体 ,在室温下制备[99mTcN]2 + int 中间体 ,然后与配体N -异丁基 -二硫代氨基甲酸钠 (IBDTC)发生配体交换反应得到99mTcN -IBDTC配合物。同时采用甲脒亚磺酸 (FSA)作还原剂对配体IBDTC进行了99mTc直接标记。结果表明 ,99mTcN -IBDTC和99mTc -IBDTC配合物的放化纯均大于 90 % ,小鼠体内生物分布表明 ,99mTcN -IBDTC有较高的脑摄取和较好的脑滞留 ,在注射后 5、30、6 0min时脑摄取量 (%ID·g- 1)分别为 6 .2 2、5 .4 5、3.88,脑 /血比值分别为 1.5 1、2 .2 4、1.84 ,有望成为一类新型脑灌注显像剂。99mTcN -IBDTC在心肌中也有较高的摄取 ,但心肌清除快而且心 /肝比值低从而限制了其成为一类新型心肌灌注显像剂。99mTc -IBDTC主要在肝内浓集 ,而脑、心肌摄取很少。本实验提示 ,放射性药物分子中引入 [99mTcN]2 + 核会引起生物分布性质的明显改变 ,这对于设计新型放射性药物具有参考价值。     

O-(3-~(18)F-氟代丙基)-L-酪氨酸的合成及其生物分布

采用两步法合成氨基酸代谢显像剂O-(3-^18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)。首先，^18F^-与1，3-二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核氟化取代反应，生成3-^18F-1-对甲苯磺酸丙酯(^18F CH2CH2CH2OTs)；然后，^18FCH2CH2CH2OTs与L-酪氨酸二钠反应生成FPT。FPT总合成时间约为70min，未校正总放化产率为25％～30％，放化纯度大于95％。FPT在正常小鼠、肿瘤模型、炎症模型鼠体内的生物分布及荷瘤裸鼠PET显像结果表明：肾、肝、肺、血液等脏器放射性摄取较高，滞留时间较长，脑摄取放射性较低。FPT可被肿瘤细胞高摄取，而被炎症组织低摄取。给药后180min，荷瘤裸鼠PET显像清晰，肿瘤／肝脏放射性比值约为1．3。FPT制备简便，可以区分肿瘤和炎症，可望成为一种肿瘤氨基酸代谢PET显像剂。     

99mTc(CO)3-PNP5新型配合物的初步研究

采用两步法成功制备了99mTc(CO)3-PNP5新型配合物，优化了标记条件，标记率大于90%，并对其生物性能进行初步研究。理化性质研究表明：99mTc(CO)3-PNP5是一种体外稳定性好、具有一定脂溶性的阳离子配合物。小鼠生物分布研究表明：99mTc(CO)3-PNP5在心肌中有一定的初始摄取和较好的滞留；血和肺的初始摄取较低，清除较快；肝中的初始摄取高，而清除迅速。而引入Tween-80后，配合物在小鼠中的心肌初始摄取较高，滞留较好；肝中初始摄取较低且清除很快，心/肝比高，明显改善了配合物99mTc(CO)3-PNP5的生物性能。     

Preparation and primary biological evaluation of novel nitrido-188Re complexes/lipiodol

Two new nitrido-188Re complexes were prepared by a modified method in high yield.These complexes were stable in vitro.The biodistribution in normal mice showed that these nitrido-188Re complexes could accumulate in liver and dissipate quickly from almost all organs.TAE was performed with the use of lipiodol solutions of two complexes to rabbit VX2 liver tumor models.SPECT images showed that the two lipiodol solutions could remain in tumor for about 9 h (188ReN-NEPTDD/lipiodol) and 12 h (188ReN-NEMMPTDD/Iipiodol),respectively.     

Preparation and primary biological evaluation of novel nitrido-Re complexes/lipiodol

Two new nitrido-¹⁸⁸Re complexes were prepared by a modified method in high yield. These complexes were stable in vitro. The biodistribution in normal mice showed that these nitrido-¹⁸⁸Re complexes could accumulate in liver and dissipate quickly from almost all organs. TAE was performed with the use of lipiodol solutions of two complexes to rabbit VX2 liver tumor models. SPECT images showed that the two lipiodol solutions could remain in tumor for about 9 h (¹⁸⁸ReN-NEPTDD/lipiodol) and 12 h (¹⁸⁸ReN-NEMMPTDD/lipiodol), respectively.     

直接法制备188Re-碘化油

探讨直接法制备188Re-碘化油的实验条件及标记物性质.在温度为75～120℃和不同实验条件下,直接标记法制备188>Re-碘化油,观测标记物标记率在室温和37℃人血浆体系中随时间的变化情况;采用红外光谱仪分析标记对碘化油分子结构的影响;用肿瘤模型动物显像验证碘油对188Re的包埋效果,以及在生物体内的稳定性半定量分析.直接法制备188Re-碘化油,在最佳标记条件下,标记物标记率可达(99.1±0.4)%;标记物在室温和37℃人血浆体系中放置3 d,标记率可保持在(90.9±1.9)%和(92.8±1.2)%.红外光谱结果显示本标记方法不改变碘化油的分子结构;荷S180骨肉瘤鼠显像表明,瘤内注射标记物48 h后,肿瘤部位仍有明显的放射性浓聚.188Re直接标记碘化油易于操作,标记物标记率高,体外稳定性好,碘油对放射性核素铼的包裹效果良好.     

肉瘤间质内注射~(188)Re一硫化铼混悬液的动物实验研究

将１８８Ｒｅ一硫化铼混悬液注射到荷瘤小鼠肉瘤中,结果约８０％－９０％的放射性积聚在肿瘤内;向瘤中心先后两次注射２１．２ＭＢｑ１８８Ｒｅ一硫化铼液后,能有效抑制肉瘤生长,并无明显毒副作用;注射１８８ｂｅ一硫化铼组小鼠外周血ＷＢＣ数尽管比其余组小鼠低,但仍在正常范围内,对骨髓无明显影响。     

^188Re—labeled McAb 3H11 used as preventive for the peritoneal micrometasis of gastric cancer

In advancing gastric cancer, especially when the serous is invaded, the plantation of cancer cells in peritoneal is common and it affects patients' survival time severely. Based on successfully labeled McAb (monoclonal antibody) 3H11 with ~(188)Re, we investigated the effect of RIT (Radioimmuno-Therapy) with ~(188)Re-3H11 on preventing the peritoneal micrometastasis of gastric cancer cells in nude micc to increase the survival time. After 1×10~6 BGC-823 gastric cancer cells were injected into the peritoneal cavity of each mouse, 45BABL/C nude mice were divided into 9 groups. Each group received different doses of ~(188)Re-3H11 or ~(188)Re-IgG, or saline I.P.16 hours postoperation. The injected volume of each mouse was 1.0mL. The results showed that the survival time depended on the injected doses during 0 to 37 MBq. The survival time was 170±25.3d after 37MBq ~(188)Re-3H11 were treated. It was over 5 times more than that for the saline group and about 3 times more than that for 37 MBq ~(188)-Re IgG gro     

Na188ReO4、188Re-DTPA和188Re-MAG3的生物分布及排泄比较

为比较Na^188ReO4、^188Re-DTPA和^188Re-MAG3在冠状动脉再狭窄防治中的优劣,将这三种放射性药物注入到ICR小鼠和SD大鼠体内,观察其在小鼠体内的分布及在大鼠体内的排泄动力学.结果显示,^188Re-MAG3在小鼠体内的血液清除明显快于^188Re-DTPA和Na^188ReO4,并且在各主要组织脏器的吸收也明显低于^188Re-DTPA和Na^188ReO4.注射后2 h,77.28%的^188Re-MAG3经尿液排出体外,而此时^188Re-DTPA 和Na^188ReO4的尿液排出量不到注射剂量的50%.188Re-MAG3在动物体内的行为明显优于^188Re-DTPA和Na^188ReO4,更适于冠状动脉再狭窄的防治.     

医用^188W—^188Re发生器的制备

采用酸性Ａｌ２Ｏ３为吸附剂制成医用＾１８８Ｗ－＾１８８Ｒｅ发生器，以生理盐水或生理盐水添加抗坏血酸为淋洗剂，并以真空快速淋洗，发生器在３个月使用期内，淋洗效率达７０％以上，＾１８８Ｗ的穿透率小于１０＾－４％，＾１８８Ｒｅ放射性核纯度和放射化学纯度均大于９９％。     

188Re-7E11C5.3在前列腺癌裸鼠模型中的放射免疫治疗研究

为探讨188Re标记前列腺特异膜抗原单克隆抗体7E11C5.3放射免疫治疗前列腺癌裸鼠移植瘤的效果,将32只荷LNCaP移植瘤裸鼠随机分成4组:188Re-7E11C5.3组、188Re-mIgG组、188ReO4-组和对照组,采用5.55 MBq单剂量尾静脉注射给药,连续4周观察裸鼠体重和肿瘤体积变化.实验结束后,检测裸鼠血清PSA水平,测定移植瘤重量,计算抑瘤率.结果显示,188Re-7E11C5.3组的瘤体重量和动物血清PSA水平均小予对照组(P＜0.01),抑瘤率为60.7%.188Re-mIgG组和188ReO4-组的瘤体重量和裸鼠血清PSA水平与对照组相比差异均无统计学意义(P＞0.05).结果表明,188Re-7E11C5.3能有效抑制前列腺癌裸鼠移植瘤的生长,具有较好的抗前列腺癌应用前景.     

Biodistribution characteristics of ^188Re-TSC after TAE in rabbits bearing VX2 liver tumor

188Re-tin sulfur colloid (TSC) was prepared to compare its biodistribution characteristics with 188Re-macroaggregates album (MAA) after transhepatic arterial embolization (TAE) in rabbits bearing VX2 liver tumor. Labeling efficiencies of the 188Re-TSC and 188Re-MAA were 99.94%±0.04% and 99.95%±0.03%, respectively,and they were stable for 72 h in human serum. Sintigraphy and biodistribution in 31 rabbits bearing VX2 liver tumor after transcatherter hepatic arterial injection of the radiopharmaceuticals were performed, and relevant activity accumulated mostly in the tumor. The percentage of the injected dose per gram of wet tissue (%ID/g) of 188Re-TSC and 188Re-MAA were calculated. Tumor uptake of 188Re-TSC at 1 h and 24 h were 24.32%±11.93% and 21.88%±18.29%, and the radioactive ratios of tumor/liver were 70.89±19.58 and 17.42±13.96, respectively. Tumor uptake of 188Re-MAA at 1 h and 24 h were 38.78%±30.23% and 15.98%±96.64%, and the radioactive ratio of tumor/liver of 188Re-MAA were 39.71±95.06 and 8.13±4.61, respectively. 188Re-TSC is a potential radiopharmaceutical for the therapy of tumors.