恩替卡韦中间体的合成工艺改进

以双环戊二烯为起始原料,经硅烷化反应,水解、还原,手性拆分,得到恩替卡韦关键中间体(1R,5S)-5-(苯基二甲基硅烷基)-2-(羟甲基)-2-环戊烯-1-羧酸(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇(1:1)盐,总收率25.4%,该工艺简化操作,降低了生产成本,更加适合工业化生产。     

一种恩替卡韦精制的新方法

提出了一种处理恩替卡韦N8至恩替卡韦反应后处理的新方法。将恩替卡韦N8用二氯甲烷搅拌分散,氮气保护,控制料液温度在-80～-60℃滴加三氯化硼二氯甲烷溶液(1 mol/L)。滴毕,料液升温至-40～-30℃,控制料液温度反应6 h。反应结束后,滴加无水甲醇,降低至。滴毕,降温至-5～0℃搅拌析晶过夜,抽滤,滤饼溶于纯化水中,用6M氢氧化钠调节pH至7.6～7.8,析晶,得到恩替卡韦粗品。该方法操作简单,产品纯度高,成本较低,更适应大批量恩替卡韦的制备生产。     

HPLC法测定恩替卡韦片的溶出度

为建立HPLC法测定恩替卡韦片溶出度的方法。以0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用1mol·L-1的氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)1000mL为溶出介质,转速为50r/min,取样时间30min,采用桨法测定恩替卡韦片的溶出度。结果表明恩替卡韦在0.25~0.61μg·mL-1范围内线性关系良好(R=0.9996),平均回收率为100.1%,RSD=0.29%(n=9)。该方法操作简便,结果准确可靠,辅料对溶出度测定无影响,可用于该制剂的质量控制。     

HPLC法测定恩替卡韦原料的有关物质

目的：建立高效液相色谱法测定恩替卡韦有关物质的方法。方法：色谱柱为KromasilC18（250mm×4．6mm,5μm）,以乙腈-水-三氟乙酸（100：900：1）为流动相,流速为lml．111in-1,检测波长为254nm。结果：在本方法中,恩替卡韦的线性关系良好,17为0．9999;专属性强,恩替卡韦与各中间体及各降解产物之间都有良好的分离度;精密度和稳定性良好,RSD均小于2％。结论：该方法准确、简便、快速,可用于恩替卡韦的有关物质测定。     

气相色谱法测定恩替卡韦中有机溶剂残留量

目的：建立气相色谱法测定恩替卡韦中有机溶剂残留量。方法：采用Agilent KB-624毛细管柱（60m×0.53mm,3.0μm）;氮气为载气;进样口温度为250℃;检测器温度为300℃;柱温为200℃。结果：在本文色谱条件下,分离度良好,检测浓度在所考察的范围内与峰面积具有良好的线性,r=0.9990～0.9999;平均回收率为96.3%～106.2%,精密度试验及准确度试验的RSD均小于5%。结论：本试验建立的色谱方法简便、准确,灵敏度高,适合恩替卡韦有机溶剂残留量的检测。     

恩替卡韦关键中间体4-甲氧苯基二苯基氯甲烷的合成工艺研究

以苯(2)为原料,与四氯化碳发生傅-克烷基化反应,制得二苯基二氯甲烷(3),优化条件下收率84.7％;3和苯甲醚再发生傅-克烷基化反应,得到恩替卡韦关键中间体4-甲氧苯基二苯基氯甲烷(1),优化条件下收率85.9％,产品纯度99.1％.考察了催化剂的结构、催化剂的量、反应温度等因素对收率的影响.通过1HNMR、13CNMR和ESI-MS确证了 1及中间体的结构.     

正相高效液相色谱法法测定恩替卡韦原料的对映异构体

目的：建立高效液相色谱法测定恩替卡韦对映异构体的方法。方法：色谱柱为CHIRALPAKAD—H（250mmX4．6ram,5tzm）,以正己烷一异丙醇-无水乙醇-三氟乙酸（70：10：20：05）为流动相,流速为0．8mi．min-1,检测波长为254nm。结果：在本方法中,恩替卡韦的线性关系良好,。为0．9999;专属性强,恩替卡韦与对映异构体之间的分离度良好;精密度和稳定性良好,1KSD均小于2％。结论：该方法准确、简便、快速,可用于恩替卡韦的对映异构体测定。     

抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。     

复方替米考星纳米乳的制备及其质量评价

研制了复方替米考星纳米乳(TMS-TMPL-NE)并对其进行了质量评价。通过绘制伪三元相图优选处方,以肉豆蔻异丙酯(IPM)为油相,吐温80为表面活性剂,m(无水乙醇)/m(1,2-丙二醇,PG)=3为助表面活性剂,磷酸为增溶剂,制备了TMS-TMPL-NE,用透射电子显微镜(TEM)、Nicomp388/ZetaPALS激光粒度测定仪分别考察了其形态和粒径,通过恒温加速实验检验了其稳定性。纳米乳在透射电镜下呈圆球形,分布均匀,粒径为12.4nm,多分散系数(PDI)为0.051,恒温加速实验结果显示其未分层,仍为澄清透明纳米乳状液。TMS-TMPL-NE稳定性好,制备工艺简单,有望应用于兽医临床。     

替米考星的合成

替米考星是畜禽专用的大环内酯类新型抗菌素,本文用乙酸丁酯为原料合成替米考星,反应分离提取过程利用目标化合物在水中和有机介质的溶解度不同,不需加热、蒸馏,有利于工业化推广。     

替米沙坦的合成

以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸为原料,经过酰化,缩合,还原,酯化,烃化,关环等步骤得到中间体15,然后水解得到替米沙坦。其总产率为41%。各步中间体及最终化合物的结构经1HNMR和ESI-MS等鉴定。     

恩杂鲁胺的合成

目的:通过创新优化合成工艺、催化剂等使恩杂鲁胺的合成工艺适合工业化规模生产。方法:以4-溴-2-氟苯甲酸和4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料,经酰胺化、胺烷基化、甲基化及成环等一系列反应合成恩杂鲁胺。结果:优化后工艺路线的总收率53.4%,产物的结构经IR、~1HNMR、~(13)CNMR、MS得到确证。结论:优化后的合成工艺适合工业化规模生产。     

吉非替尼的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经缩合,氰基化,硝化,还原,合环等七步反应制得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼,ZD1839),其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确认,总收率31.81%。     

替诺昔康中间体的合成

以3-氯磺酰基-2-甲氧羰基噻吩为原料,用甘氨酸甲酯盐酸盐代替肌氨酸甲酯盐酸盐,经缩合、闭环、与硫酸二甲酯进行N-甲基化反应合成了替诺骨康的中间体4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物。通过^1H NMR确认了产物的结构。     

拉克替醇的合成

以乳糖为起始原料经催化氢化制得拉克替醇,对工艺条件进行优化、改进、使之更适合于工业化生产。     

阿西替尼的合成

以2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺为起始物料经酰化、Heck偶联、脱酰化反应得阿西替尼粗品,再经富马酸成盐和碳酸钠游离得阿西替尼。优化了阿西替尼粗品的精制步骤,该工艺具有操作简单,收率高,纯度高,钯残留低,三废少等优点,非常适合工业化生产。     

盐酸拓扑替康的超声波辐射合成及其表征

盐酸拓扑替康-一种水溶性的喜树碱衍生物,是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,广泛用于癌症治疗.首先以喜树碱为原料通过光化重排反应合成10-羟基喜树碱,然后研究了10-羟基喜树碱在超声波辐射下通过Mannich反应合成盐酸拓扑替康的各种影响因素,考察了超声反应温度、反应频率和反应时间对收率的影响,并通过单因素试验确定了优化的工艺条件,得出超声波辐射合成盐酸拓扑替康的最佳工艺条件是:超声反应温度为40℃,反应频率为40 kHz,反应时间120 min,在这个条件下进行的反应收率为95.54%,并对得到的化合物进行了IR、MS、1H-NMR分析,结构得到了表征.与传统的方法相比,此方法安全、易操作,既缩短了反应时间,又提高了反应收率,更适合工业化生产.     

常州市源恩合成材料有限公司

常州市源恩合成材料有限公司（原名为武进市源新合成材料有限公司），坐落在风景秀丽的常州东郊横山桥镇的鸡笼山麓。东临江阴、南靠无锡，离沪宁高速公路横山桥道口仅3公里，交通十分便利。     

恩他卡朋的合成改进

以3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（3）和N,N-二乙基氰乙酰胺（5）为中间体,在哌啶和Ando催化剂的异丙醇体系中经knoevenagal反应合成得到了恩他卡朋（6）。中间体3的制备由香兰素经常温硝化、脱甲基制得。中间体5的制备由氰基乙酸在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下经酰胺化一步制得,条件温和,收率较高,避免使用剧毒的氰化钠。总收率从文献的30％提高到67％。合成的恩他卡朋结构经核磁与质谱分析确证。     

粘土稳定剂的合成及其评价研究

本文综述了近年来有机阳离子型粘土稳定剂的合成情况,并就粘土稳定剂的评价分析方法进行了深入研究,并在此基础上探讨了粘土稳定剂的未来研究方向。