人类白细胞抗原基因多态性与药物不良反应研究进展

药物不良反应已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。人类白细胞抗原基因(HLA)是目前已知的人类最复杂基因系统。近年来研究发现,人类白细胞抗原基因多态性与药物不良反应之间有着很强的遗传相关性,且部分研究成果在临床已得到很好地应用。本文就人类白细胞抗原基因多态性与药物不良反应之间的研究及其临床应用进行阐述。     

转染外源性白细胞介素6 基因增强乳腺癌细胞株MCF-7 表达肿瘤相关抗原

目的: 探索白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)增强乳腺癌细胞表达乳腺癌抗原(CA15-3) 和癌胚抗原(CEA) 的作用。方法: 将含IL-6 蛋白编码顺序1176 bp cDNA 插入Pci-neo 哺乳动物表达载体。将重组载体转染MCF-7 乳腺癌细胞, 采用ELASA 方法测定细胞培养上清液内IL-6 浓度, 用MEIA(micropartical enzyme immunoassay) 方法测定上清液中肿瘤相关抗原CA15-3、CEA 和CA125 。结果: 含有外源IL-6基因的MCF-7 细胞分泌IL-6 浓度(338.5±22.6 pg·10^-6细胞) 明显高于父本没有含外源基因的MCF-7 细胞(25.4±4.6 pg·10^-6 细胞) 和仅含空载体Pci-neo 的MCF-7 细胞(19.6±3.0 pg·10^-6 细胞) (P<0.01) 。细胞培养d 3 后, 带外源IL-6 基因的MCF-7 细胞培养上清液中CA15-3 和CA125 水平(分别为14.9±2.3 和38.8±5.1 μg·10^-6细胞) 明显高于父本(分别为6.6±1.5 和10.0±1.6 μg·10^-6 细胞) 和空载体Pci-neo 的MCF-7 细胞(分别为3.4±0.7 和14.6±2.2 μg·10^-6 细胞, P <0.05) 。而转染IL-6 基因没有明显改变CEA 表达(P>0.05) 。结论: IL-6 具有诱导肿瘤相关抗原的表达和增强肿瘤细胞的免疫原性的作用, 提示IL-6 可能增强机体对肿瘤的免疫反应性。     

H-2 Ag-TCS 连接物制备及抑制异种脾细胞增殖活性的研究*

目的 诱导特异性免疫无反应, 防止器官移植排斥反应。方法 供者(NIH 小鼠)主要组织相容性抗原(H-2 Ag)与天花粉毒素(TCS)经异型双功能试剂SPDP、2-IT 交联, 制备免疫毒素(AG^-TCS);AG^-TCS 预处理受者(SD 大鼠), 体外观察其脾细胞对供者抗原再刺激的反应。结果 受者脾细胞对供者抗原再刺激呈抑制状态, 而对非特异性刺激(PHA)呈增生活跃。结论 AG^-TCS 诱导的免疫无反应性具有供者特异性, 可用于器官移植免疫耐受的诱导。     

可溶性人类白细胞抗原G对丙型肝炎初治患者标准化治疗疗效的影响

目的: 探讨可溶性人类白细胞抗原G（sHLA-G）对慢性丙型肝炎（CHC）患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗疗效的影响。方法: 选择2013年10月至2015年10月就诊的63例CHC患者,分别采用基因芯片法、RT-PCR法和ELISA方法检测丙型肝炎病毒（HCV）基因型、HCV RNA和sHLA-G。所有患者接受聚乙二醇干扰素皮下注射,联合口服利巴韦林抗病毒治疗。分析获得持续病毒学应答（SVR）的影响因素。结果: SVR组女性和非基因1型比例均显著高于非持续病毒学应答（NSVR）组（女性：70.59% vs. 44.83%,χ2=4.285;非基因1型：82.76% vs. 55.88%,χ2=5.217,P均<0.05）,其余基线指标均无统计学差异（P均>0.05）。NSVR组患者治疗前血浆sHLA-G水平显著高于SVR组［1.85(1.49-16.00) ng/L vs. 1.53(1.36-2.80) ng/L;U=329.00,P<0.05］。经过多变量logistic回归分析,发现sHLA-G和HCV基因型是与治疗结局相关的独立影响因子,Exp(B)（95%CI）分别为0.922（0.868-0.978）、14.204（1.898-106.289）。结论: sHLA-G对丙型肝炎初治患者标准化治疗疗效有重要影响,特别是低水平者更容易获得持续病毒学应答。     

甘草次酸对小鼠急性放射性肺损伤的防治作用

摘要 : 目的 建立C57BL/6小鼠急性放射性肺损伤模型,观察甘草次酸对急性放射性肺损伤的干预作用。方法 成年C57BL/6雌性小鼠90只,随机分为三组,每组30只：(1)空白对照组：不照射+生理盐水10ml/（kg.d）灌胃;(2)单纯照射组：照射+生理盐水10ml/（kg.d）灌胃;(3)甘草次酸组（GA组）：照射+甘草次酸40mg /（kg.d）灌胃。IR组和GA组小鼠予6MV-X线12Gy全肺单次照射。照射后第2天、17天、30天随机从各组分别选取10只小鼠处死。取双侧肺组织行HE染色、Masson染色观察肺组织形态变化。结果 CG组小鼠肺组织结构正常。IR组小鼠肺组织在照射后第2天、17天以渗出为主,肺泡腔及间隔可见渗出、充血,伴有炎症细胞的浸润。照射后第30天,肺泡壁间隔增宽、肺泡结构变形、炎性细胞浸润,并可见胶原纤维沉积。GA组在不同时间点,肺泡炎及胶原沉积的情况均较IR组改善,任一时间点两组之间有显著性差异(P<0.05)。结论 C57BL/6小鼠全肺单次照射12Gy X射线可建立急性放射性肺损伤动物模型,甘草次酸可以减轻急性放射性肺损伤的炎症反应及改善胶原沉积。     

吸入一氧化氮及静注异丙酚治疗兔油酸型急性肺损伤

目的 观察吸入NO、静注异丙酚改善兔油酸型急性肺损伤(ALI) 的氧合效果。方法 用60 mg·kg^-1油酸引发兔ALI 后(0 h), 随机分组。模型组(n=5):单纯行机械通气;NO 组(n=5):持续吸入20 ppm NO;异丙酚组(n=5):静注异丙酚2 mg·kg^-1·h^-1。观察基础状态、0 h、2 h的平均动脉压(SAP)、HR、动脉血气及肺功能变化。治疗结束后摄胸片, 测定肺组织湿/干(W/D) 比值。结果 治疗2 h后与模型组相比, NO 组PaO₂>95 mmHg, (P<0.01)、PaO₂/FiO₂>300, 明显提高(P<0.05)、Qs/Qt、W/D 显著下降(P<0.05), 异丙酚组无改变。结论 急性肺损伤早期吸入NO 可以安全有效地改善肺循环, 提高氧合, 减轻肺水肿, 延缓肺损伤进程;异丙酚改善ALI 氧合效果不显著。     

前列地尔注射液对百草枯中毒患者肺损伤的影响

目的: 观察前列地尔注射液对百草枯中毒患者炎症介质和肺损伤的影响,为临床治疗提供参考。方法: 30例急性百草枯中毒患者随机分为常规治疗组(对照组)和常规治疗+前列地尔注射液组(试验组),每组15例。前列地尔注射液用法:10 μg 加入 100 mL 生理盐水(NS)静脉滴注,1次/d,连用 7 d。分别于入院当天及入院后 7 d 测定患者血浆IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)浓度,行动脉血气分析和胸部X线检查,并随访生存情况。结果: 与对照组比较,入院后 7 d 试验组患者IL-6、IL-8、MMP-9浓度降低,急性肺损伤(ALI)及全身炎症反应综合症发生率降低(P<0.05);两组患者病死率差异无统计学意义(P>0.05)。结论: 前列地尔注射液可减轻百草枯中毒患者炎症反应和肺损伤。     

3 种CAg 检测方法评价吡喹酮治疗日本血吸虫病疗效的比较

目的: 探讨3 种不同的循环抗原(CAg) 检测方法在日本血吸虫病人经吡喹酮治疗后疗效考核的应用价值。方法: 采用单克隆抗体(MAb) JPG3, 分别建立了Dot-ELISA 、Sandwich-ELISA 和R-IHA 3 种CAg检测方法, 用吡喹酮(50 mg·kg^-1, 顿服) 治疗日本血吸虫病人, 进行治疗后不同时期的同步血清学检测,并评估检测结果。结果: 吡喹酮治疗后半年, 上述3种检测方法的CAg 阴转率分别为75.8 %、72.6 %和43.5 %(P<0.01), 治疗后1 年分别为83.9 %、88.7 %和71.0 %(P<0.05) ;治疗后2 年分别为87.1 %、95.2 %和93.5 %(P >0.05) ;CAg 阳性病例的平均抗原滴度倒数(GMRT) 随治疗后时间的延长逐步下降, 治疗后2 年三种方法均达到各自的最低阳性稀释度。结论: 考核吡喹酮治疗日本血吸虫病人近期(半年或1 年) 疗效, Dot-ELISA 和Sandwich-ELISA 均较好, 但后者在结果判读上较前者更为客观;考核远期(2 年) 疗效, 3 种方法的检测结果无显著性差别;反映CAg 水平的GMRT 在一定程度上亦能评估吡喹酮之疗效。     

姜黄素预处理对大鼠肢体缺血再灌注肺损伤时血红素加氧酶-1的影响

目的: 探讨姜黄素预处理对大鼠肢体缺血再灌注肺损伤时血红素加氧酶-1(HO-1)的影响。方法: 建立大鼠肢体缺血 2 h 再灌注 3 h 肺损伤模型。60只大鼠随机等分为5组:假手术组(Sham)、姜黄素组(Cur)、缺血再灌注组(I/R)、姜黄素+缺血再灌注组(Cur-I/R)和锌原卟啉IX(ZnPP)+姜黄素+缺血再灌注组(ZnPP-Cur-I/R)。ZnPP-Cur-I/R组于缺血前 24 h 经腹腔注射ZnPP 20 mg/kg,Cur 组、Cur-I/R组和ZnPP-Cur-I/R组分别于缺血前 2 h 经腹腔注射姜黄素 200 mg/kg,其余各组给予等容量生理盐水。除Sham组和Cur组外,其余各组行肢体缺血再灌注。观察肺组织病理学变化,测定肺组织损伤评分、湿/干重比(W/D)、中性粒细胞(PMN)数目和HO-1 mRNA及其蛋白表达的情况。结果: 与Sham组比较,I/R组肺组织损伤较重,肺损伤评分、W/D及PMN计数升高,HO-1 mRNA及其蛋白表达上调(P＜0.01);与I/R组比较,Cur-I/R组肺组织损伤减轻,肺损伤评分、W/D及PMN计数降低,HO-1 mRNA及其蛋白表达上调(P＜0.01);与Cur-I/R组比较,ZnPP-Cur-I/R组肺组织损伤加重,肺损伤评分、W/D及PMN计数升高,HO-1 mRNA及其蛋白表达下调(P＜0.01)。结论: 姜黄素预处理可通过上调肺组织HO-1的表达减轻大鼠肢体缺血再灌注肺损伤。     

急性冠脉综合征患者接受经皮冠状动脉介入治疗前后抗凝策略

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。目前抗血小板治疗和抗凝治疗是ACS患者抗栓治疗的两大重要组成部分。强力抗血小板及抗凝药物的出现,在很大程度上减少了ACS患者缺血事件的发生率,但经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期抗血小板及抗凝治疗的联合应用增加了出血风险,而出血风险又增加发生死亡、心肌梗死(MI)或卒中的风险,其原因可能与输血和/或停用抗凝抗血小板药物有关。因此,权衡抗栓效应及出血风险可进一步改善ACS患者临床疗效。本文就ACS患者有关接受PCI前后的抗凝治疗策略的一些大型临床试验及抗凝药物在当今早期侵入性冠状动脉治疗时代中的应用现状作一综述。     

蛹虫草提取物对内毒素引起小鼠急性肺损伤的保护作用

目的:观察蛹虫草提取物对内毒素引起小鼠急性肺损伤的保护作用。方法:建立内毒素急性损伤小鼠肺病理模型, 造模4 和8 h 后, 用蛹虫草提取物治疗, 造模24 h 后, 对血细胞和肺灌洗液中细胞进行计数并测定肺灌洗液中蛋白酶的活性和蛋白的含量。结果:蛹虫草提取物对血液成分没有明显影响, 但可以使肺灌洗液中白细胞、粒细胞的含量有所降低, 而淋巴细胞和单核细胞的数量有所增加, 蛋白酶活性降低。结论:蛹虫草提取物可调节机体组织的免疫功能, 可以缓解由于内毒素或类似物质造成的肺部炎症, 具有一定的肺保护作用。     

季德胜蛇药片对大鼠肺缺血再灌注损伤的保护作用

目的: 探讨季德胜蛇药片对大鼠肺缺血再灌注损伤的保护作用及其机制。方法: 将30只清洁级SD雄性大鼠分为季德胜蛇药组(D组)、对照组(C组)和缺血再灌注组(I/R组),每组10只。建立大鼠肺缺血再灌注模型,检测大鼠肺组织湿干重比;光学显微镜及透射电镜下观察肺组织损伤程度;通过明胶酶谱法测定肺组织匀浆液中明胶酶即金属蛋白酶-2、-9(MMP-2、MMP-9)的活力;逆转录酶PCR方法检测MMP-2、MMP-9 mRNA在大鼠肺组织中的表达变化。结果: 与缺血再灌注组比较,蛇药组肺湿干重比降低(P<0.01),肺组织损伤程度减轻,肺组织匀浆液MMP-9酶活力显著下降,MMP-2酶活力略有降低,肺组织中MMP-9、MMP-2的mRNA表达均降低。 结论: 季德胜蛇药片通过抑制MMP-9、MMP-2的活性及表达,使基底膜的降解降低,从而对大鼠肺缺血再灌注损伤有一定的保护作用。     

抗氧化应激在高血压治疗中的应用

高血压是最常见的心血管疾病之一。近年来大量研究表明,氧化应激是血管损伤的主要原因,可能是导致高血压的重要病理机制。活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)水平的升高,导致氧化应激水平增加,诱导血压升高。高血压进一步促进ROS生成,导致组织氧化损伤。近年来抗氧化应激在心血管疾病治疗中的应用引起了国内外众多研究者关注,并且抗氧化应激在高血压治疗的临床应用方面取得了一定成效。本文主要就氧化应激导致高血压的机制及抗氧化应激治疗展开综述。     

参麦注射液对单肺通气患者肺损伤的保护作用

目的: 探讨参麦注射液对单肺通气患者肺损伤的保护作用。方法: 择期拟全麻复合连硬下行肺叶切除术的患者40例,随机分为两组:对照组(C组,n=20)和参麦组(S组,n=20)。S组患者麻醉前 10 min 将参麦注射液 0.5 mL/kg 加入 100 mL 生理盐水静脉滴注完毕,C组则使用同等量的生理盐水。分别于麻醉前(T₀)、单肺通气后 30 min(T₁)、60 min(T₂)、90 min(T₃)、120 min(T₄)时抽取桡动脉血和混合静脉血做血气分析,并计算肺泡动脉氧压差(A-aDO₂)和肺分流率(Qs/Qt)。同时抽取桡动脉血 3 mL 迅速离心,测定血浆中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、TNF-α、IL-6及IL-10浓度。结果: 与T₀比较,C组T_1-4 时Qs/Qt、A-aDO₂均升高(P<0.05),S组Qs/Qt、A-aDO₂仅T₄ 时升高(P<0.05)。与C组比较,S组T_1-4 时Qs/Qt、A-aDO₂均降低(P<0.05)。与T₀比较,C组T_1-4时TNF-α、IL-6和IL-10均升高(P<0.05),S组TNF-α、IL-6和IL-10仅T₄ 时升高(P<0.05)。与C组比较,S组T_1-4时Qs/Qt、A-aDO₂、TNF-α、IL-6和IL-10均降低(P<0.05)。结论: 参麦注射液预处理能有效抑制单肺通气后的氧化应激反应和TNF-α、IL-6、IL-10等炎症因子释放,改善肺换气功能,对单肺通气引起的肺损伤具有保护作用。     

诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）形成与相关肺疾病的研究

肺是人体的呼吸器官,肺的呼吸作用使机体和外界进行气体交换,以维持机体的生命活动。肺的生理特性会使肺黏膜表面接触外界的有害刺激物,包括病原体、过敏原、有害气体和烟雾颗粒,这些可能导致肺部损伤和感染。在肺部炎症的诱导下,肺中的免疫细胞（B淋巴细胞和T淋巴细胞）聚集在肺支气管的周围,形成诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）。研究发现iBALT参与哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌等多种肺部疾病的病理发展。iBALT受到多种细胞因子表达调控,但是形成过程以及对疾病的影响尚不明确。本文旨在综述iBALT的形成因素以及在肺中的病理状况,为肺部慢性炎症疾病提供新的治疗思路。     

姜黄素对肝肺综合征大鼠的保护作用

目的: 观察姜黄素对胆总管结扎诱导的大鼠肝肺综合征（HPS）肺组织炎性损伤的保护作用。方法: 造模1周后,姜黄素（50 mg·kg^-1·d^-1）通过灌胃给予。给药2周后,进行血气分析、血浆TNF-α及肝功能检测。对肺、肝组织病理改变（HE染色）进行观察。并采用免疫荧光染色对肺组织CD68、NF-κB P-65及TNF-α进行检测,同时采用Western blotting法对IκBα/p-IκBα进行检测。结果: 姜黄素减轻HPS大鼠的肺组织巨噬细胞聚集及炎性损伤、降低了AaPO2,同时也降低了HPS大鼠血浆和肺组织TNF-α含量及NF-κB激活程度。结论: 姜黄素对HPS大鼠的肺组织炎性损伤具有保护作用,其机制可能与NF-κB激活程度减轻有关。     

前列腺素E1对大鼠移植肺再灌注损伤的保护作用

目的: 探讨前列腺素E₁(PGE₁)对大鼠移植肺再灌注损伤的保护作用及机制。方法: SD大鼠36只随机分为3组,每组12只,即对照组、肺移植组和肺移植加PGE,处理组,观察受体大鼠肺移植前后注射PGE₁,对移植肺再灌注损伤的保护作用。肺功能指标包括肺湿干重比、肺通透性指数、支气管肺泡灌洗液（BALF)中白细胞计数和分类。比色法检测各组肺组织超氧化物歧化酶（SOD)和丙二醛（MDA)含量。ELISA法检测受体大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNFα)含量。结果: 肺移植术后1 h,肺湿干重比、肺通透指数、BALF中中性粒细胞百分比和MDA含量显著高于对照组< 0.01),肺组织中SOD活性明显低于对照组（P< 0.01);给予受体大鼠静脉注射PGE₁可明显改善上述指标（P <0.01);肺移植组血清TNFα含量较对照组显著升高（P < 0.01), PGE₁可明显降低血清TNFα水平（P<0.01)。结论: PGE₁对移植肺缺血/再灌注损伤有显著的保护作用,与其抗氧化自由基损伤、抑制中性白细胞激活和炎性因子TNFα分泌有关。