微透析-高效液相色谱法测定米诺环素大鼠血液和脑内的药动学

目的: 研究米诺环素在大鼠血液和脑内的药动学。方法: 采用微透析结合高效液相色谱技术,测定米诺环素大鼠血浆蛋白结合率;大鼠尾静脉注射米诺环素,测定给药后 10 h 内不同时间点大鼠血液、海马CA1区中游离药物的浓度。结果: 米诺环素大鼠血浆蛋白结合率为 82.08%,给药后迅速进入脑组织,在给药后 3.83 h 左右浓度达到峰值,其后缓慢下降,脑组织的游离药物-时间曲线下面积(AUC_{0-10 h})可达血液的 62.42%。结论: 微透析结合高效液相色谱技术可以测定米诺环素的大鼠血浆蛋白结合率,并实现大鼠血液和脑组织中游离米诺环素浓度的动态监测。结果表明米诺环素易于透过血脑屏障,且能长时间维持较高浓度,从而发挥其神经保护作用。     

药动学-药效学结合模型的研究进展

本文主要对近年来药动学-药效学结合模型在模型建立、药理学、毒理学、临床应用及新药研发等方面的进展进行了综述, 并展望其发展前景。     

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

目的:伏立康唑抗真菌活性强,抗真菌谱广,但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述,为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析,描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型,4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群,制定个性化给药方案尤为重要。     

替米沙坦片血药浓度的HPLC测定方法及其在健康人体的药动学研究

目的: 建立高效液相色谱法测定人血浆中替米沙坦的药物浓度,并研究其在健康人体内的药动学3方法: 采用高效液相色谱-焚光检测法,色谱柱为 Hypersil C₁₈柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液（45:55,pH 5.8);流速为1.0 ml·min^-1;激发波长和发射波长分别为305 nm和365 nm;进样量20 μl;内标物为α-萘酚。结果: 替米沙坦在2~1 024 μg·L^-1范围内线性良好（r=0.9999),回收率,日间、日内差均符合生物样品分析要求。10名健康受试者口服替米沙坦片80 mg后的药动学结果表明,其体内过程符合二房室开放模型,主要药动学参数如下:C_max为0.98±0.44 mg·L^-1;T_max为 0.83±0.45 h; t_1/2为 1.67±1.26 h; t_1/2β为26.00±14.43 h;t_1/2kd为 0.53±0.86h;AUC_0-l为 3.66±2.10 mg·h ^-1; AUC_0-∞为 3.98±2.40 mg·h ^-1·L ^-1。 结论: 此方法便捷,准确,灵敏,适于替米沙坦血药浓度测定和药动学研究,本试验所得药动学参数可为临床合理用药提供理论依据。     

乙酰半胱氨酸纳米微球药动学及药效学评价

目的: 对制备乙酰半胱氨酸纳米微球进行药动学和药效学评价。方法: 尾静脉注射乙酰半胱氨酸纳米微球和乙酰半胱氨酸,不同时间检测血浆和各脏器的乙酰半胱氨酸。通过皮下注射CCl₄建立大鼠肝损伤模型,不同剂量乙酰半胱氨酸纳米微球进行治疗,检测血清学指标和肝组织各项指标评价纳米微球治疗慢性肝损伤的疗效。结果: 乙酰半胱氨酸纳米微球改变了药物在体内的分布,肝组织中药物浓度明显提高,半衰期显著增加。药效实验显示,纳米微球能降低血清学指标,提高肝组织抗氧化功能,减轻肝细胞脂肪变性、细胞浸润和坏死。结论: 乙酰半胱氨酸纳米微球具有明显肝靶向性,有利于肝损伤的药物治疗,是一种比较理想的乙酰半胱氨酸新剂型。     

儿童药动学试验设计的样本量与采样点数的模拟探索

目的:研究在保证模型参数一定准确度的条件下,儿童药动学试验中的样本量和采样点数设计的基本要求。方法:用群体药动学分析方法,以奥司他韦为工具药,进行药代动力学模拟,构建符合真实人群数据特点的儿童样本120例,按采样时间点数分别为2、3、4、5、6、8、10,同时每个采样时间点数下按样本量分别为20、40、60、80、100、120设计42种不同方案的采样,估算各方案下药时曲线下面积（AUC0→t、AUC0→∞）、血药峰浓度（Cmax）参数,将各参数的估算值与初始值的比值范围作为预测准确度,评价适宜的儿童稀疏采样设计方案。 结果:随着样本量和采样点数的增加,预测准确度不断改善,活性药物羧化奥司他韦的参数预测准确度相较于前体药物奥司他韦较低。以药动学参数估算值与初始值的比值在95%～105%内,同时其90%置信区间相比初始值在80%～120%为评价标准时,发现研究奥司他韦的代谢过程的最低采样设计要求为3个采样时间点,40个样本量,此时AUC0→t、AUC0→∞、Cmax参数中位数预测偏差为0.96%、2.51%、3.8%,90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-4.96%～6.66%、-7.970%～20.031%、-5.99%～16.13%;研究奥司他韦羧化代谢物的最低采样要求为5个采样时间点,60个样本量;此时3个参数中位数预测偏差为1.070%、1.203%、2.005%,90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-7.69%～5.27%、-8.41%～6.69%、-16.98%～16.23%。结论:采样点个数对研究奥司他韦药物代谢过程有显著的影响。在确定合适的儿童临床稀疏采样设计方案中发现低于3个采样点的方案预测结果不可信,在预测奥司他韦羧化代谢物的参数时不低于5个采样点的预测结果稳定。     

LC/MS/MS法测定比格犬血浆中埃克替尼及其在药动学研究中的应用

目的: 建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS) 法测定比格犬血浆中埃克替尼, 并用于药动学研究。方法: 健康比格犬 32 只, 随机分成 4 组后, 静脉(10 mg/kg) 或灌胃(10, 20 和40 mg/kg) 给予埃克替尼 。采用 LC/MS/MS 法测定血药浓度, 并计算出药动学参数。结果: 测定埃克替尼的线性范围是 0.5 ~ 10000 ng/mL, 日内和日间精密度(RSD) 均小于 10 %。静脉给药后 AUC_0-t为(27.3±15.3) μg^。mL^-1。h。灌胃给药后 AUC_0-t分别为(7.47 ±3.30) 、(23.5 ±11.5) 、(54.5 ±24.9) μg^。mL^-1。h, 埃克替尼在犬体内的绝对生物利用度是 27.4%。结论: 该分析方法选择性好、灵敏度高 、操作简便, 并成功应用于埃克替尼的比格犬药动学研究 。     

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

慢性肾功能不全对药动学影响研究进展

慢性肾功能不全是临床常见疾病之一,主要经肾消除及主要经非肾途径消除的药物,药代动力学及药效学均受慢性肾功能不全疾病的影响。肾功能不全尤其是终末期肾病不仅直接减少药物的排泄,还能影响药物吸收、药物转运及药物代谢,从而影响药物的非肾消除。肾功能不全可直接抑制药物代谢酶及转运体的活性并减少酶及转运体在胃肠道、肝脏等多个器官的mRNA及蛋白的表达。引起这种抑制作用的原因尚不明确,血液透析可以部分抵消或逆转这种抑制作用并存在透析消除。     

蝙蝠葛碱在Beagle犬体内的药动学与其对心电图的影响

目的: 建立药动学-药效学结合模型分析蝙蝠葛碱在犬体内药动学与其对心电图影响之间的关系。方法: 蝙蝠葛碱6mg·kg^-1静脉注射后,8h内定时取血,同时观察并记录心电图变化。采用反相高效液相-紫外法测定血浆中蝙蝠葛碱的浓度。应用3P97程序药动-药效参数估算程序对血药來度和效应时间数据进行估算。结果: 蝙蝠葛碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型,t_1/2α=0.049 土0.016 h;t_1/2β=2.7±0.6h。编福葛滅对HR的最大抑制率为（26.4±6.1)%,对PR, QRS,和Q-Tc间期的最大延长率分别为（33.7±10.0)%、（35.6±12.0)%和（25.5±9.4)%。效应滞后于血药浓度10～15 min。药理效应与效应室浓度之间的关系符合sigmoid-E_max模型。结论: 以上模型很好地描述了蝙蝠葛碱在犬体内的血药浓度与其对心电图的药理效应之间的关系。     

前药的药代动力学研究进展

前药是自身无活性,在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结,并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。     

HPLC-UV法测定大鼠体内S-腺苷蛋氨酸浓度及其药动学研究

目的: 建立HPLC-UV法测定大鼠血浆中S-腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine, SAMe)浓度,并用此法研究静脉给药后的大鼠体内药代动力学特征。方法: 色谱柱:大连依利特Kromasil C₁₈ 柱(4.6 mm×200 mm, 5 μm),流动相:甲醇∶0.3%三氟乙酸溶液(含1%磷酸二氢钠盐)=2∶98,等浓度洗脱,紫外检测波长:260 nm,流速:0.6 mL/min,柱温:30 ℃。大鼠(n=6)经静脉给予 140 mg/kg SAMe并测定血浆药物浓度,采用DAS 2.0 软件进行药动分析。结果: SAMe能完全分离,线性范围:10~2000 μg/mL,回归方程为Y=30241X+256204,r=0.9991, 日内精密度分别为 2.6%,3.6%,3.9%;日间精密度分别为 6.3%,4.9%,7.9%;回收率分别为107%,101%,98.3%。静脉给予 140 mg/kg SAMe药动学参数,血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC_(0-t)为(569.52±174.87) mg·L^-1·h,半衰期(t_1/2)为(2.03±0.96) h,清除率(CL)为(0.21±0.13)L·h^-1·kg^-1,表观分布容积(V_d)为(0.53±0.31) L/kg。结论: 本实验方法专属性好,灵敏度高,可靠性强,可用于SAMe药动学分析。     

药理效应法测定参附注射液药动学参数的研究

目的: 考察参附注射液在大鼠体内的药动学特征。方法: 采用结扎冠状动脉法复制大鼠心源性休克模型,以血压值作为效应指标,选取 1.25、2.5、5、10、20、25 mL/kg 六个剂量参附注射液做量-效曲线,选择 20 mL/kg 剂量做时-效曲线,依据时-效曲线和量效曲线求得时间-生物体存量曲线,用DASver2.0软件分析参附注射液的药动学参数。结果: 主要药物动力学参数为t_1/2=8.685 min, K_e=0.08 min^-1, CL=1.417 L·min^-1·kg^-1, AUC_(0-t)=12.63 mg·L^-1·min^-1。结论: 在大鼠体内静脉注射参附注射液的体存量的表观动力学过程符合一室模型。     

同时测定人血浆中甲砜霉素和前药甲砜霉素甘氨酸酯浓度及其药代动力学研究

目的: 建立一种简单、灵敏同时测定人血浆中甲砜霉素(TAP)及其前药甲砜霉素甘氨酸酯(TG)的高效液相色谱法。方法: 24名健康志愿者随机分为三组,分别静脉滴注低(0.5 g)、中(1.0 g)、高(1.5 g)三个剂量的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯;采用乙酸乙酯萃取法处理血浆,色谱柱为 Hypersil ODS₂(5 μm,4.6 mm×200 mm 大连,依利特),流动相为乙腈-水(0.003 mol/L 四丁基溴化铵与 0.056 mol/L 乙酸铵) =13∶87(pH=6.6),流速为 1 mL/min,检测波长为 224 nm。结果: 血浆中TAP和TG标准曲线线性范围均为 0.78~100 μg/mL,高、中、低(0.78、6.25、100 μg/mL)三种浓度的日间和日内变异均小于 15.0％,血浆经室温 4 h 或者-70 ℃ 冷冻放置,冻融两次均显示TAP稳定性较好。结论: 该方法灵敏、准确、简单、快速,可用于TAP和TG的药代动力学研究。     

等容量血液稀释对罗哌卡因犬药代动力学的影响

目的: 探讨等容血液稀释对罗哌卡因阻滞犬坐骨神经时药代动力学的影响。方法: 健康杂种犬12只,体重 13.5~15.8 kg,年龄6~8月龄,随机分为两组(n=6):A组为等容血液稀释组,B组为对照组。肌肉注射3%戊巴比妥钠 30 mg/kg 麻醉后,解剖坐骨神经,鞘内置管,恢复 48 h。股静脉与股动脉穿刺。等容量血液稀释组由股动脉放血,同时经股静脉1∶1快速输入6％羟乙基淀粉,直至红细胞压积达25%。两组分别采用 0.5%罗哌卡因 10 mg/kg 行单次坐骨神经阻滞,分别于罗哌卡因给药前、给药后10、20、30、40、60、90、120、150、180、240、360、720 min 抽取股动脉血 5 mL,反相高效液相色谱法测定血浆罗哌卡因浓度,监测心电图(ECG)、血压(BP)、心率(HR),记录不良反应。结果: 两组未见中枢神经系统毒性反应和其他局麻药中毒症状,各时点HR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)差异无统计学意义(P>0.05)。血液稀释组分布半衰期(t_1/2α)、峰值浓度(C_max)、曲线下面积(AUC)、一阶矩曲线下面积(AUMC)降低,消除半衰期(t_1/2β)、达峰时间(t_max)延长(P<0.01)。结论: 等容血液稀释对罗哌卡因的药代动力学产生影响,降低了血药峰值浓度(C_max)。     

MDR1基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动力学影响研究

目的: 探讨健康志愿者和高血压患者的多药耐药基因(Multidrug resistance 1 gene, MDR1) C3435T基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动学的影响。方法: 采用聚合酶链反应(Polymerase chain reaction, PCR)和限制性内切片段多态性(Restriction fragment length polymorphism, RFLP)的方法对19名健康志愿者和61例高血压患者进行MDRl基因分型;使用HPLC-MS法测定志愿者单剂量口服 40 mg 替米沙坦48 h内血药浓度和高血压患者的稳态血药浓度。比较替米沙坦在不同基因型的健康志愿者单剂量药动学及高血压患者稳态血药浓度的差异。结果: 在61例高血压患者中,MDRlCC型纯合子频率 39.34%,TT型纯合子频率 11.48%,CT型杂合子频率49.18%,C3435T发生率在健康人群和高血压患者之间没有明显的差异,C3435T的三个不同基因型志愿者C_max、t_max、t_1/2、AUC_0-48、AUC_0-∞和CL差异无统计学意义(P＞0.05)。三个基因型高血压患者的稳态血药浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。结论: MDRl C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学无影响。     

基于微透析技术及HPLC-ESI-MS测定大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠浓度及其应用

目的: 利用微透析技术为采样平台,以双氯芬酸钠为工具药,建立大鼠膝关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC-ESI-MS测定方法,满足非甾体类抗炎药物靶部位药物采集及测定的需求。方法: 采用HPLC-MS单极四极杆联用技术,通过优化色谱、质谱条件,建立快速灵敏的双氯芬酸钠的液-质测定方法,并将该法应用于大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠浓度的测定。本法所用色谱柱为Waters Symmetry-C₁₈(dp 5 μm,150 mm×2.1 mm ID),流动相为甲醇-0.1%甲酸 (80∶20,V/V)。结果: 本实验建立的大鼠膝关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC-ESI-MS测定方法的最低定量限为 1.95 ng/mL,在 1.95~125 ng/mL 范围内线性关系良好,批内批间精密度均小于10%。介质效应在 99.9%~113.4%之间。结论: 本实验成功地将微透析技术引入到大鼠关节腔部位的取样过程中, 建立的大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC-ESI-MS测定方法快速,灵敏。两者的结合有助于实现对以双氯芬酸钠为代表的非甾体类抗炎药物作用靶部位的取样及其药动学研究。