蓖麻毒素亲和体的分子设计及虚拟筛选

通过分子间相互作用的模拟和关键氨基酸位点的虚拟突变,构建虚拟突变体库,探索虚拟筛选高亲和活性亲和体的方法。首先利用蛋白—蛋白分子对接方法研究亲和体与毒素的识别及相互作用模型,确定作用的关键位点,然后对关键位点分别单点突变和饱和突变,确定突变位点和方向,最后通过模拟突变构建虚拟突变体库,预测与毒素作用结合能和稳定性好的亲和体序列。按照模拟计算结果指导的突变位点和突变方向设计虚拟突变,构建的虚拟突变体库中绝大多数突变体具有高于模板的结合活性和结合稳定性。探索了通过计算机模拟计算筛选毒素高活性亲和体的方法,为毒素亲和体的分子设计和筛选提供了重要的线索和理论依据,对毒素新型抗体的研究和开发具有理论指导价值。     

多特征融合的蛋白质相互作用位点预测

蛋白质相互作用位点预测为蛋白质功能和药物设计的理解提供重要线索。而蛋白质的各种特征为蛋白质相互作用位点预测提供了大量有用信息,特别是进化信息、残基序列邻近和空间邻近性。不同的蛋白质特征对蛋白质间的相互作用的贡献也不一样。通过提取蛋白质序列谱、保守性和残基熵,提出了特征融合技术对蛋白质相互作用位点进行研究,采用SVM构建三种预测器,分别对各种不同的特征加以验证,实验结果表明了基于特征融合方法的有效性和正确性。     

基于支持向量机的蛋白质相互作用位点预测

蛋白质的功能常体现在生物大分子的相互作用中,识别蛋白质相互作用位点对于研究蛋白质功能发挥着重要作用.蛋白质问主要通过表面残基发生相互作用,蛋白质相互作用形成复合体时,只有部分表面残基参与了该过程.基于序列谱信息,提取序列上相邻残基的序列谱作为输入特征向量,对大小为3和7的残基信息窗(win3,win7),分别采用支持向量机(SVM)分类器对蛋白质相互作用位点进行预测、比较和分析.最终实验结果为:win3的平均正确率为69.31%,win7的平均正确率为69.68%.     

基于贝叶斯网的蛋白质相互作用位点预测

蛋白质相互作用位点研究在蛋白质功能分析及药物设计等方面有着重要的应用。文章以蛋白质中的氨基酸残基为研究对象,使用残基的溶剂可及表面积、进化保守性打分及残基的序列信息熵三个特征为特征集,构建了基于贝叶斯方法的蛋白质相互作用位点预测的贝叶斯分类预测器。方法有效的结合了蛋白质残基特征数据集经常性数据缺失的特点及贝叶斯网在处理不确定性数据方面的优点,通过对基准的71个蛋白质数据集进行实验,结果表明我们的分类器预测的有效性。     

基于蛋白质相互作用界面的比对算法研究

蛋白质相互作用界面是蛋白质相互作用产生的物理载体。考虑蛋白质相互作用界面间的结构相似性对于研究蛋白质功能,信号传导网络和药物设计具有非常重要的意义,而现有的蛋白质结构比对算法仅适用于蛋白质单体的全局空间结构。我们给出了基于整数二次规划模型的方法来考虑蛋白质相互作用界面的比对问题,该方法整合了蛋白质序列的进化信息、结构信息,并用进化谱的相似性来对比对上的残基打分以衡量其进化保守性。通过计算实验,发现进化上和结构上保守的残基有可能就是对于蛋白质结合起重要作用的残基,即热点。     

基于自相关函数的蛋白质-蛋白质作用位点预测研究

蛋白质-蛋白质相互在细胞生命过程扮演重要角色,广泛参与免疫反应,信号传导,基因表达,蛋白质合成等,研究蛋白质-蛋白质作用位点,将有助于揭示生命过程的许多本质,对预防、诊断疾病,以及突变设计、蛋白质相互作用网络构建等方面均具有重要的参考价值.根据蛋白质.蛋白质作用位点残摹倾向性及作用位点与其周围临近残基密切相关的特性,本文提出基于序列谱(或空间谱)构建自相关函数,度量邻近残基之间的相关程度,采用AdaB00st分类器预测蛋白质-蛋白质相互作用位点,精度达到67.6%,表明本文的方法预测蛋白质-蛋白质相互作用位点是有效的,为研究蛋白质-蛋白质相互作用位点研究提供了一种新方法.     

μ阿片受体三维结构模建与芬太尼类似物分子对接研究(英文)

本文通过牛视紫质蛋白质晶体结构使用Composer模建程序进行了人类μ阿片受体的同源模建,预测了μ阿片受体的二级结构,用Ramachandran图和ProTable验证模型的可靠性.得到的模型91%的氨基酸残基位丁最佳区域,7个疏水区域表明有7个跨膜区与模型一致.并使用Surflex-Dock程序进行一系列芬太尼类似物分子与μ阿片受体的对接研究进而研究了其作用机制.活性位点主要包括ILE109,ASP112,TYR113,MET116,HIS262,TYR291.这些氨基酸残基都是芬太尼类似物与μ阿片受体的相互作用的主要残基.对接打分较高的分了均为与活性位点结合较好的分子,由此可对μ阿片受体有更深入的了解从而为设计出活性更高的芬太尼类化合物提供依据.     

一种基于折叠模式识别的蛋白质结构片段库构建方法

片段组装方法是从头预测蛋白质三维结构的一类重要方法.现有的基于序列相似的片段库质量限制了低同源目标的预测精度,所以寻找与天然结构更加拟合的已知蛋白质结构片段来构建高质量的片段库是片段组装方法的一项重要任务.本文利用SCOP数据库中的三维结构相似性,对SCOP的折叠模式进行预测,提取预测出的相同折叠模式的已知蛋白质结构的信息,生成保存残基信息的数据库(Vall库).然后将目标蛋白质序列分割成的残基片段与Vall库进行综合评价后生成一种新的片段库,该片段库可以用于一个骨架预测并行蚁群算法.将本文方法与蛋白质结构预测程序RosettaAbinitio的基于序列的片段库进行了比较,实验结果表明采用本文方法的片段库可以找到更接近天然构象的蛋白质结构.     

利用序列和组合图卷积网络预测蛋白质功能

蛋白质功能的准确预测有利于推进生物医学发展,高通量测序技术的快速发展加快了蛋白质序列的提取速度,从而产生了大量未注释的蛋白质,并且新测序序列缺乏结构等生物信息,针对该问题提出了基于序列和组合图卷积网络的蛋白质功能预测模型(Protein Function Prediction using Sequences and Combined Graph Convolutional Networks, PFP-SCGCN).首先通过深度学习方法捕获蛋白质序列的多维特征信息,再通过多序列比对从蛋白质序列中提取进化耦合信息和氨基酸残基群落,然后利用进化耦合信息和氨基酸残基群落生成序列氨基酸之间两种不同连接程度的邻接矩阵,将这两种邻接矩阵与序列特征信息一起输入给组合图卷积网络进行信息融合,最后通过多个全连接层获得蛋白质功能类别信息.本文还通过分析PFP-SCGCN的特定网络层识别蛋白质功能位点,可帮助人们推测出新序列中的重要氨基酸.模型结果表明,PFP-SCGCN模型的功能预测准确率远高于对比方法,具有较好的鲁棒性,并且可以较准确的识别功能位点.     

基于深度神经网络的药物蛋白虚拟筛选

药物的研发是一种投入成本高、耗费时间长且成功率较低的一种研究,为了在药物开发阶段可以快速获得潜在的化合物,针对性地提出一种基于深度神经网络的药物蛋白虚拟筛选的方法。首先从给定数据集中学习如何提取相关特征,获取配体原子和残基类型进行特征分析,快速识别活性分子和非活性分子,然后使用降维方式和K折验证等方法对药物筛选的模型进行处理,最后通过分析富集因子和AUC值验证诱饵化合物与分子蛋白的互相作用验证模型的可靠程度,实验结果表明所提出的筛选方法具有很好的可行性和有效性,有效地加快了虚拟筛选过程。     

基于残基序列信息的蛋白质相互作用位点预测

蛋白质相瓦作用位点在细胞进程中有着非常重要的作用.尽管利用高通量方法发现蛋白质相瓦作用位点取得很大的成功,仍需要计算方法辅助预测实验中的相互作用位点.本文提出了基于残基序列谱、进化率和疏水性的预测异源蛋白质复合物作用位点的两种向量表示方法并以支持向量机实现预测.其中,提出新的向量表示法取得更好的预测性能.文中的数据集由66个异源复合物蛋白质链组成.     

结合位点进化距离与支持向量机的蛋白质分类方法

生物信息学的一个关键的研究课题是理解细胞的分子机制,这依赖于对基因所决定的每一条蛋白质的含义或者功能的理解.一般通过与一条或多条功能已知的蛋白质的相似性比较来推测未知蛋白质的功能,其中,基于支持向量机的一些算法取得了很好的成果.SVM-pairwise算法是当前最好的基于支持向量机的算法中的一个,该方法利用两条序列的相似性来将蛋白质序列转化为固定长度的向量.文中提出了一种新的利用支持向量机算法对蛋白质序列进行分类的方法,这种方法使用位点进化距离代替两条序列的比对得分,该方法比SVM-pairwise有着显著的改善,在蛋白质结构分类数据库(SCOP)上进行的实验表明,该方法具有比SVM-pairwise更好的分类性能.     

引入序列信息的残基相互作用网络比对算法

残基相互作用网络比对,对于研究蛋白质结构与功能的关系具有重要意义.在基于网络拓扑信息进行网络比对的MAGNA算法基础上,将蛋白质的序列信息（即残基匹配度）引入到其优化函数中,确定拓扑信息和序列信息对比对的影响程度,提出适合于残基相互作用网络比对的SI-MAGNA算法.实验结果表明,SI-MAGNA算法比现有的基于网络拓扑信息的经典比对方法（GRAAL、MI-GRAAL、MAGNA和CytoGEDEVO）具有更高的边正确性（edge correctness,简称EC）.最后,使用SI-MAGNA算法对来自不同耐热温度的生物的同源蛋白质进行网络比对和分析,探索蛋白质结构对其热稳定性的影响.     

基于数据库信息的取代基选择

虚拟组合衍生程序能够快速地根据选定的取代基生成大量的虚拟分子,问题在于选择什么样的取代基,才更有目的地控制衍生分子,使它们与受体的结合有更大的成功保障.通过统计数据库中蛋白质残基及其对应的配体取代基,就可以根据目标受体的残基情况,选择那些统计频率较高的取代基,这样比随机地选择取代基会更有目的性,设计的配体更有可能与蛋白质残基有效地发生作用.因此,这是一种新型的、基于数据库信息的概率式取代基选择方法,简称SSDI.SSDI用统计概率的方式,回答了组合衍生所面l临的选择什么样取代基的问题.     

基于量子化学的蛋白质分子场计算

蛋白质结构与功能之间的关系非常密切,蛋白质分子体系中的各种相互作用力在空间叠加形成一个综合性作用(分子场),对揭示蛋白质结构与功能之间的内在关系具有重要意义.提出了基于线性标度量子化学理论的蛋白质分子场快速计算方法,利用分而治之的思想,根据氨基酸残基把一个蛋白质大分子分解成若干片段,然后对每个片段单独计算,最后对各片段的重要区域在空间网格点上进行拼接,获得完整的三维分子场数据;为了提高计算速度,还提出了基于MPICH模型的并行计算方法.实验结果证明,文中方法能实现复杂蛋白质分子的分子场的高效、高精度计算.     

基于结构比对的蛋白结合位点预测方法

蛋白质通过结合位点与其他分子产生相互作用, 所以对蛋白结合位点的预测具有重要的意义. 现有许多不同的预测方法, 但是这些方法存在命中率低或计算量大的问题, 本文引入了一种基于结构比对的蛋白质位点预测方法, 同时在结构比对过程中引入同源索引, 找出相应的同源模版, 并与之进行结构比对, 然后将结构相似的模版中的配体映射到目标蛋白质中, 采用聚类方法对位点进行分析. 结果表明, 与其他预测方法相比, 本文的方法降低了计算量, 并提高了预测精度.     

小分子配体模仿结合位点水分子: 相同配体与不同蛋白靶点之间作用模式的计算研究

在计算化学和药物设计领域中,精确预测小分子配体的蛋白质靶标是一件极具挑战性工作,特别是那些与相同小分子配体相互作用,但蛋白间并不具有显著序列或结构相似性的靶标蛋白。为了研究相同小分子配体与不相关的蛋白质靶标之间的结合特性,我们使用蛋白水合效应分析 (SPA) 程序研究了 33 对药物靶蛋白结合位点水分子的结构特性。每个蛋白对中的两个蛋白质,均由可与相同配体小分子相结合的两个不相关的蛋白质组成。通过计算两蛋白质间的水化位点替代重叠率,我们发现共有高达 73% 的蛋白对中有着显著的水分子替代重叠率值。特别是我们发现相同小分子与不同蛋白相互作用时,或许存在一种特别的“识别代码”,即小分子配体的功能基团与结合位点的水分子之间存在着较好的几何构型相似性。在无法确定小分子与蛋白相互作用模式时,可以依靠活性结合腔穴中水分子的结合构型特征,进行粗略估算与预测,对蛋白-配体相互作用模式研究有重要的实用价值。     

基于分子指纹的中药化合物数据库的层次聚类分析(英文)

作为高通量筛选的一种有效方法,虚拟筛选得到了越来越广泛的应用。当靶分子结构未知时,往往使用基于配体的虚拟筛选方法。在基于配体的虚拟筛选方法中,相似性方法起着非常重要的作用。基于中药有效成分化合物数据库,进行了层次凝聚聚类分析。在化学信息系统中,有许多的距离/相似性度量方法和相似性系数。在化学结构的表示和特征选择方面,使用了广泛使用的Daylight分子指纹。采用CDK项目来计算基于Daylight分子指纹的Tanimoto系数作为分子相似性度量方法。对TCM数据库进行了层次凝聚聚类分析,并在聚类之前应用了化学结构领域知识来进行待聚类数据的预处理。在层次聚类时,设定了0.75作为聚类的相似度阈值。计算了层次聚类过程中Kelly方法中的惩罚值来获取最合适的簇数量,通过该方法得到的簇数量与采用0.75作为相似度阈值聚类得到的簇数量非常接近。针对每一个包含多个化合物的簇,选取了多个化合物作为该簇的代表性化合物。同时根据聚类结果分析了Tanimoto系数的缺点。在后续工作中,可对TCM数据库进行分子骨架分析和多样性分析,并基于分子骨架进行聚类。     

分子对接比较随机RNA片段与同源建模蛋白及其模板的相互作用

为了促进开发大肠杆菌O157∶H7快速检测适体生物传感器,对其鞭毛蛋白紧密黏附素以肠致病性大肠杆菌紧密黏附素为模板,进行空间结构同源建模并作为目标抗原,用不同对接方法模拟预测研究比较其与随机RNA序列的相互作用。方法可行性通过模拟研究已知亲和性同一RNA适体与不同物种凝血酶相互作用论证。结果表明,不同随机RNA序列与不同菌株的紧密黏附素空间相互作用的位点预测有一定差异,说明针对不同蛋白质进行高亲和适体筛选具有一定的可行性。分子对接研究表明因不同长度RNA所形成空间结构不同,而与大肠杆菌O157∶H7紧密黏附素结合位点存在一定差异、与PRIdictor预测位点结果接近;具有不同RNA结构模体的片段对紧密黏附素的亲和力不同,有从不同片段中筛选高亲和力的RNA适体的可能。分子模拟进一步研究RNA-紧密黏附素相互作用的方法具有一定的可行性,将有助于进一步通过设计合成RNA改进适体筛选、研发的相关生物技术推广,以及应用创新。     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。