肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化

首先,以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料,通过环合反应和羟基氯代合成了5,6-二苯基吡嗪-2-醇（Ⅰ） 和5-氯-2,3-二苯基吡嗪（Ⅱ）。其次,化合物?Ⅱ?与4-异丙氨基丁醇反应得到4-［（5,6-二苯基-2-基）（异丙基）氨基］-1-丁醇（Ⅲ）。然后,化合物?Ⅲ?和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-｛4-［N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基］丁氧基｝乙酸甲酯（Ⅳ）。最后,Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag。对各步反应进行了优化,羟基氯代反应条件为: n （Ⅰ）∶n （POCl3）=1.0∶1.7,120?℃反应4 h。胺基化条件为: n （4-异丙氨基丁醇）∶n （Ⅱ）=4.0∶1.0,170?℃反应68?h。Willianmson反应条件为: n （Ⅲ）∶n （溴乙酸甲酯）∶n （四丁基溴化铵）∶n（氢氧化钠）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0,甲苯为溶剂,80?℃反应5?h。酰胺化反应条件为: n （Ⅳ）∶n （甲基磺酰胺）∶n （叔丁醇钠）=1.05∶1.0∶1.5,室温反应2 h。优化工艺总收率达到74.5%,且反应条件温和,分离方法简单,适合工业化生产。     

反应合成2-[（4-硝基苯基）羟甲基]丙烯酸酯

通过MBH反应,用路易斯碱催化丙烯酸酯与对硝基苯甲醛的亲核加成反应,合成了一系列2-[（4-硝基苯基）羟甲基]丙烯酸酯。研究了各种因素对产率的影响,优化了反应条件。离子液体[N-μ-（CH2CH2）3N＋H][CH3COO-]为催化剂;THF为溶剂;反应物最佳配料比为：n（丙烯酸酯）∶n（对硝基苯甲醛）∶n（离子液催化剂）=3∶1∶1;在室温下反应24h。目标产物经柱色谱分离提纯,对其分子结构进行了1 H NMR,13C NMR,IR表征。     

3-醛基苯甲酸甲酯合成工艺研究

研究了以3-氯甲基苯甲酸甲酯为起始原料,与乌洛托品进行Sommelet反应,合成3-醛基苯甲酸甲酯的工艺.考察了乌洛托品、溶剂、酸解条件、反应时间等对产物收率的影响.结果表明：n（3-氯甲基苯甲酸甲酯）：n（乌洛托品）：n（乙醇）：n（硫酸）=1∶1.5∶4∶2.5;在回流温度下反应6h,总产率为97.06%.     

椰子油脂肪酸烷醇酰胺磷酸酯的合成及其性能研究

以椰子油、甲醇和单乙醇胺为原料合成椰子油脂肪酸烷醇酰胺,然后经磷酸化及中和反应制得椰子油脂肪酸烷醇酰胺磷酸酯盐。探讨了物料配比、反应温度、反应时间等对产物中单双酯含量及产率的影响,并对合成产品的表面活性进行了测定。结果表明,烷醇酰胺磷酸酯合成的最佳条件为椰子油脂肪酸烷醇酰胺∶五氧化二磷为２∶１～４∶１（摩尔比）,反应温度８０℃,反应时间     

（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺的合成

为了解决（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺合成工艺中操作较复杂,产率低的问题,以2\|乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛为起始原料,经曼尼希反应、硼氢化钠还原和S\|(+)\|扁桃酸拆分合成（S）\|N,N\|二甲基\|3\|羟基（2\|噻吩基）丙胺.采用单因素分析方法考察了浓盐酸的用量、投料比、反应时间对产物收率的影响,得到各步反应的最佳工艺条件:曼尼希反应的最佳投料比为n(2\|乙酰噻吩)∶n(浓盐酸的用量)=15∶1,产物收率可达90.6%;还原反应在25 ℃下,投料比为n(3\|二甲胺基\|1\|(2\|噻吩基)\|1\|丙酮盐酸盐)∶n(硼氢化钠)=1∶0.55,反应6 h时效果最佳;拆分反应的最佳条件是反应温度85 ℃,反应45 min.优化后反应的总收率可达60.3%,目标产物经核磁共振氢谱、质谱确认.该合成工艺原料便宜易得,反应条件温和,工艺操作简便适合工业化生产.     

（S）-N,N-二甲基-3-羟基（2-噻吩基）丙胺的合成

为了解决（S）-N,N-二甲基-3-羟基（2-噻吩基）丙胺合成工艺中操作较复杂,产率低的问题,以2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛为起始原料,经曼尼希反应、硼氢化钠还原和S-（＋）-扁桃酸拆分合成（S）-N,N-二甲基-3-羟基（2-噻吩基）丙胺.采用单因素分析方法考察了浓盐酸的用量、投料比、反应时间对产物收率的影响,得到各步反应的最佳工艺条件：曼尼希反应的最佳投料比为n（2-乙酰噻吩）∶n（浓盐酸的用量）=15∶1,产物收率可达90.6％;还原反应在25℃下,投料比为n（3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸盐）：n（硼氢化钠）=1∶0.55,反应6h时效果最佳;拆分反应的最佳条件是反应温度85℃,反应45mim优化后反应的总收率可达60.3％,目标产物经核磁共振氢谱、质谱确认.该合成工艺原料便宜易得,反应条件温和,工艺操作简便适合工业化生产.     

新型吡嗪甲酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨腈/缬氨腈二肽的合成

利用混合酸酐法和催化氢化经6步反应,合成了4种新型吡嗪甲酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨腈/缬氨腈二肽,对反应条件进行了优化,利用IR、1 H NMR、13 C NMR和HR-MS对其结构进行了表征。结果表明:对于混合酸酐法,反应温度0℃,THF为溶剂,三乙胺为缚酸剂,n(氨基酸)∶n(Et3N)∶n(ClCOOEt)=1∶1.5∶1.5时,缩合反应的产率最高可达90%;对于催化氢化反应,以甲醇为溶剂,10%Pd/C为催化剂,催化剂的质量分数为30%,反应时间为30min时,氢化反应产率最高可达90%。该法原料价廉易得,操作简便,反应条件温和,产率较高。     

2-(N-甲氧基)亚氨基-2-苯基乙酸异松蒎酯的合成及表征

2-(N-甲氧基)亚氨基-2-苯基乙酸异松蒎酯是在乙醇钠为催化剂的作用下经2-(N-甲氧基)亚氨基-2-苯基乙酸乙酯与异松蒎醇发生酯交换反应所得.该反应条件为:n(2-(N-甲氧基)亚氨基-2-苯基乙酸乙酯)∶n(异松蒎醇)∶n(乙醇钠)=2∶3∶3,反应温度为120～130℃,反应设置为减压蒸馏装置,并用薄层色谱跟踪反应终点,产率可达到47.62%.经TLC、1HNMR、13CNMR、IR对合成产物结构及纯度进行了表征,其结构与目标产物基本吻合.     

7-氟-4-氧代-1,4-二氢-2-喹啉羧酸乙酯的合成

以草酰乙酸二乙酯钠盐和间氟苯胺为原料,经亲核加成、环合两步反应,合成目标产物7-氟-4-氧代-1,4-二氢-2-喹啉羧酸乙酯,考察反应原料配比、反应温度、反应时间对产率的影响,确定最佳工艺条件.第1步反应在n(草酰乙酸二乙酯钠盐)∶n(间氟苯胺)=1∶1.6,反应时间为15 h,温度为55℃的条件下产率最高,为54.52%;第2步反应在反应温度为265℃,反应时间为15 min时产率最高,为79.88%.产品总收率为43.55%.目标产物结构以质谱和核磁共振氢谱确证.     

有机发光材料中间体5，10-二氢-5-苯基苯并［b］吲哚并［2，3-d］［1］苯并氮杂?的合成工

为了优化合成有机发光材料中间体5,10-二氢-5-苯基苯并［b］吲哚并［2,3-d］ ［1］苯并氮杂?,以苯胺,2-溴苯乙酸为原料,合成2-（2-（苯基氨基）苯基）乙酸;然后与乙醇酯化,生成2-（2-（苯基氨基）苯基）乙酸乙酯;后与对甲基苯磺酰氯反应保护氨基生成2-（2-（N-苯基-N-对甲苯磺酰胺基）苯基）乙酸乙酯;其后在三氯化铝作用下环化生成5,11-二氢-10H-二苯并［d,f］氮杂;最后在乙酸中与N,N-二苯基肼反应生成目标产物5,10-二氢-5-苯基苯并［b］吲哚并［2,3-d］ ［1］苯并氮杂?。经1HNMR光谱鉴定,产物与5,10-二氢-5-苯基苯并［b］吲哚并［2,3-d］ ［1］苯并氮杂结构一致。该合成工艺简单,原料廉价易得,适合工业化生产。     

氨基酯交换法合成苯氨基甲酸甲酯

以PbO经甲醇预处理获得的甲氧基铅为催化剂,苯胺(AN)与氨基甲酸甲酯(MC)为原料酯交换合成苯氨基甲酸甲酯(MPC)。考察了甲醇用量、温度、时间、催化剂用量及原料配比等条件对合成反应的影响。结果表明,m(甲醇)/m(MC)=2、反应温度为150℃、反应时间为5 h、催化剂用量为原料总量的0.1%、m(MC)/m(AN)=2时,MPC的收率可达97.5%,选择性为97.86%。     

MTBE合成2，5-二叔丁基对苯二酚的研究

以甲基叔丁基醚（MTBE）和对苯二酚为原料、硫酸为催化剂,合成2,5-二叔丁基对苯二酚（DBHQ）。用正交实验分别考察了酚醚摩尔比、催化剂用量及反应时间3个因素对DBHQ收率的影响并进一步探讨了对粗产品的精制方法。实验结果表明,合成DBHQ的适宜工艺条件为：酚醚摩尔比为2．1：1,酚酸摩尔比为1：0．1,反应时间为1．5h,反应温度为90℃,分离所用乙醇与水的体积比为1：2。在此条件下,2,5-二叔丁基对苯二酚的质量分数为99％以上,平均收率为60％。     

β-衣康酸单甲酯的合成工艺研究

以衣康酸和甲醇为主要原料,乙酰氯为催化剂,研究了β衣康酸单甲酯的合成工艺。通过正交试验考察了反应物摩尔配比、反应时间、反应温度、溶剂量以及催化剂等因素对反应结果的影响,得到了最佳合成工艺条件,即n(衣康酸):n(甲醇)∶n(乙酰氯)=1∶3.5∶0.042,反应温度65℃,反应时间0.5h,产品收率和质量分数分别达到86%和97%。采用GCMS确定了产品β衣康酸单甲酯及主要杂质的结构。     

酸催化合成ω-吖啶戊酸的工艺条件优化

在路易斯酸和质子酸既作为催化剂又作为溶剂的条件下,二苯胺与己二酸通过酸催化环合反应生成ω-吖啶戊酸。分别考察了常见催化剂、反应时间、反应温度、催化剂用量、底物投料比等因素对最终产品收率的影响。实验结果表明,HF活性较高、反应时间6h、反应温度60℃、n(催化剂)/n(底物)=3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3时,其产品ω-吖啶戊酸最高收率达到82.6%。通过NMR、MS和元素分析对产品ω-吖啶戊酸进行表征,结果表明产物为ω-吖啶戊酸。HF作为催化剂使得反应温度低、产品易于分离精制、产品纯度较高。     

NaHSO_4·SiO_2催化制备生物柴油的研究

以NaHSO4·H2O、正硅酸乙酯和异丙醇为原料,经溶胶—凝胶法制备固体酸催化剂（NaHSO4·SiO2）,进行了利用此催化剂催化油酸与甲醇的酯化反应制备生物柴油的实验,研究了催化剂焙烧温度、NaHSO4负载量、反应时间、催化剂质量分数、甲醇与油酸物质的量比等对油酸转化率的影响。实验结果表明：固体酸催化剂NaHSO4·SiO2在油酸与甲醇的酯化反应中具有很高的催化活性,当催化剂焙烧温度为200℃、NaHSO4负载量为15%、n（甲醇）∶n（油酸）=10∶1、催化剂质量占油酸质量的10%、反应时间5h时,酯化反应转化率可达95.19%。     

HPLC测定邻苯氨甲基苯酚的氧化降解反应

建立高效液相色谱法（HPLC）测定邻苯氨甲基苯酚（PMP）氧化降解过程中的质量浓度变化。采用Hypersil ODS-C18反向色谱柱（4．6 mm ×250 mm ,5μm）,流动相为甲醇-水（80∶20）,检测波长243 nm ,流速1 mL/min ,外标法定量测定其质量浓度。液相测定结果表明,PM P质量浓度在5～100 mg/L范围内,被测溶液质量浓度与峰面积呈良好线性关系,平均加标回收率为93．22％～107．62％;试验精密度RSD＝0．20％（n＝8）,重现性良好。该液相方法可用于邻苯氨甲基苯酚氧化反应的测定。     

H4SiW6Mo6O40/SiO2促进一锅法合成4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2（H）-酮

采用溶胶-凝胶法制备H4SiW6Mo6O40/SiO2为催化剂,以乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和尿素为原料,无水乙醇为溶剂一锅法合成4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2（H）-酮.研究结果表明：催化剂用量、反应温度、反应时间和反应物的物质的量比是影响4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2（H）-酮合成收率的重要因素.当n（苯甲醛）∶n（乙酰乙酸乙酯）∶n（尿素）为1∶1.2∶1.5,反应温度为90℃,催化剂的用量占反应物料总质量的2.5%,反应时间为90min时,产品收率可达72.3%.通过熔点,IR,1HNMR和MS等测试手段对合成的3,4-二氢嘧啶酮化合物进行了表征。     

新型乳化剂的合成及在苯丙乳液的应用

以衣康酸(IA)、壬基酚聚氧乙烯醚NPEO(10)和亚硫酸钠为基本原料,经过酯化反应和磺化反应,合成了新型乳化剂壬基酚聚氧乙烯醚衣康酸单酯磺酸二钠盐。考察了反应温度和物料物质的量比对反应体系的影响;进而将其应用到苯丙乳液,并与传统乳化剂的用量进行对比。结果表明:反应条件为n(NPEO(10))/n(IA)=1.00∶1.06,n(IA)/n(Na2SO3)=1.00∶1.06,酯化温度为120℃,磺化温度为90℃,反应时间5h下合成的乳化剂,在乳化剂质量分数为2.4%时得到稳定的苯丙乳液用量比传统乳化剂少20%。     

酯化法制备甲基丙烯酸乙基咔唑酯

以羟乙基咔唑和甲基丙烯酸为原料,采用酯化法合成甲基丙烯酸乙基咔唑酯.对各种影响反应的因素进行探讨,确定了较佳的合成工艺条件:反应温度110℃,反应时间10 h,反应液总质量为11.26 g,反应物摩尔比(甲基丙烯酸/羟乙基咔唑)1.2:1,催化剂对甲苯磺酸用量为0.3 g,阻聚剂对苯二酚用量为0.035 g.通过紫外光...