5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺的合成研究

以4-氨基哒嗪为原料,通过溴代反应、 Suzuki偶联反应, 2步法合成得到目标化合物5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺,并优化了溴代反应条件:n(苄基三甲基三溴化铵)∶n(4-氨基哒嗪)=1.2∶1.0、混合溶剂v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=1∶1, 25℃反应2 h。总收率70.5%,产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成工艺改进

对2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成工艺进行了优化。以2-甲基-4-吡啶羧酸甲酯(2)为起始原料,经氧化、酰胺化、脱水3步反应制备了目标化合物,其结构经1H NMR和MS确证,总收率为53.0%。通过单因素实验的方法研究了投料比、析晶温度、反应时间等因素对产物的影响,优化工艺条件:n(2)∶n(高锰酸钾)=1.0∶2.5,析晶温度为0~5℃;n(2-羧基-4-吡啶羧酸甲酯)∶n(二氯亚砜)=1.0∶1.4,反应时间为5~6 h;脱水反应选择三氟乙酸酐-三乙胺体系作为脱水剂。工艺过程操作简单、反应条件温和,易于放大生产,具有较好的实际应用价值。     

2-氨基-5-溴-3-吗啉-4-基吡嗪的合成

以2-氨基吡嗪(Ⅰ)为原料,经溴代、吗啉取代,合成得到目标化合物2-氨基-5-溴-3-吗啉-4-基吡嗪(Ⅲ),合成路线总收率为45.9%(以2-氨基吡嗪计),目标化合物结构经1HNMR确证。该文对反应投料比、温度、反应时间等因素进行了考察并优化,最优反应条件为:n(2-氨基吡嗪)∶n(溴素)∶n(吡啶)=1∶2.1∶2.1,避光,40℃下反应30 min;每克3,5-二溴-2-氨基吡嗪加入4 mL吗啉,80℃下反应1 h。优化后的合成路线反应条件温和、操作简单、成本低廉,适合较大规模制备。     

4-二甲氨基-4′-(1-咪唑基)查尔酮的简易合成

4-二甲氨基苯甲醛与4-氟苯乙酮通过羟醛缩合反应生成了4-二甲氨基-4′-氟查尔酮,再与咪唑反应合成得到了4-二甲氨基-4′-(1-咪唑基)查尔酮,并对反应条件进行了优化。考察了温度、物料配比、无机碱等因素对反应的影响,优化的条件为:n(4-二甲氨基-4′-氟查尔酮)∶n(碳酸铯)∶n(咪唑)=1∶2∶2,反应温度110℃时,总收率79.2%。     

2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成

3,4-二氨基苯甲酸甲酯(化合物1)与溴化氰反应得到2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(化合物2),之后在碱性条件下水解得到目标化合物2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(化合物3),其结构经1H NMR、13C NMR和MS确证,并对中间体2的合成条件进行优化:物料比n(化合物1):n(溴化氰)=1:3,反应溶剂为甲醇与水的1:1混合溶液,反应温度为50℃,反应时间为2 h.在上述条件下,化合物2收率达到97％,目标化合物的总收率为90％.该方法为苯并咪唑衍生物的合成提供了参考.     

2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺基)3-苯基丙酸的制备工艺研究

以2-呋喃丙烯酸和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料制备了2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺基)3-苯基丙酸()。并优化了中间体3-(2-呋喃基)丙烯酰基-L-苯丙氨酸甲酯()工艺条件。优化条件为:反应温度5℃,原料n(2-呋喃丙烯酸)∶n(L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)∶n(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)=0.90∶1.00∶2.00,反应溶剂二氯甲烷,反应时间20 h;水解得的适宜温度为20℃,总收率为87.53%,纯度为98.55%。工艺收率高、成本低,适合工业化生产。     

2-溴-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成

以4-溴-2-甲氧基苯酚(2a)、1-氯-3-碘丙烷(3)和吡咯烷为原料,通过一锅法反应,合成得到1-[3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷(4a),再经过硝化、还原两步反应,得到目标化合物2-溴-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(1)。产物以及中间体结构经~1H NMR和ESI-MS表征。对于每一步反应过程进行了讨论,并以化合物4a的合成为模型反应,重点讨论影响产物收率的因素,确定其最佳反应条件为:反应溶剂为乙腈,n(2a)∶n(3)∶n(吡咯烷)=1.0∶1.2∶2.4,n(K_2CO_3)∶n(2a)=4∶1,n(KI)∶n(2a)=1.5∶1.0,反应温度85℃。该反应条件也被用于1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(4b)的合成。     

N-(2-氨乙基)-1-对氯苯基-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成

以对氯苯胺为起始原料,经重氮化、氯取代化、环合、酯化、酰胺化5步反应,合成了目标化合物N-(2-氨乙基)-1-对氯苯基-5-甲基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺,考察了影响三唑酯与乙二胺酰胺化反应的条件,优化反应条件为:n(三唑酯)∶n(乙二胺)=1∶25,在乙醇中回流反应8 h,优化条件下,目标化合物的收率达88%,其结构经1H NMR和MS确证。     

2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究

以甲醇作溶剂,2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈在98%浓硫酸存在下,一锅法合成了2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。探索了反应温度、反应时间、浓硫酸用量等因素对反应的影响,优化条件为n(浓硫酸)∶n(2-甲硫基4-三氟甲基苯腈)=2.8∶1.0,反应温度为70℃,反应时间为12 h,反应收率84.7%,含量96.3%。此法操作简单方便,适合工业化生产。     

4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的合成工艺

以异香兰素和盐酸羟胺为起始原料,脱水得到3-羟基-4-甲氧基苯腈;再与N-(3-氯丙基)吗啉经烷基化反应制得4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈。产物结构经IR和NMR表征。经单因素实验,确定合成3-羟基-4-甲氧基苯腈的最优条件为n(异香兰素)∶n(盐酸羟胺)=1∶2,乙腈为溶剂,反应温度为72℃,反应时间6 h,收率为96%;确定合成4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的最优条件为n(3-羟基-4-甲氧基苯腈)∶n[N-(3-氯丙基)吗啉]=1.0∶1.1,乙腈为溶剂,回流反应6 h,收率为96%。经过两步优化,高产率获得目标化合物,后处理简单,更适合工业化生产。     

2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成工艺研究

以2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(NSIZ)为原料、采用溴化铜为催化剂及溴代剂通过重氮化法合成了2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(BSJZ)。确定了反应的优化条件为:反应温度0~5℃,反应时间40 min,物料比n(NSJZ)∶n(H3PO4)∶n(HNO3)∶n(Na NO2)∶n(Cu Br2)=1.0∶8.0∶8.0∶1.3∶2.5。优化条件下产品纯度为99.5%,收率达84.7%。     

利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成工艺研究

以邻氨基苯乙酮(3)和氯乙腈(4)为起始原料,采用氯化氢催化关环的方法合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。通过对反应温度、时间、物料配比工艺条件的研究,得到优化条件为:反应温度10~15℃,时间为20 h,物料比n(3)∶n(4)∶n(HCl)=1.0∶1.1∶3.0,优化条件下产品含量为98.3%,收率77.3%。     

1-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷羧酸甲酯的合成

以2-(5-溴-2-吡啶)乙腈和1,2-二溴乙烷为原料,二甲基亚砜为溶剂,经过烷基化反应获得1-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷-1-腈(3),水解反应生成1-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷羧酸(2),酯化反应生成1-(5-溴吡啶-2-基)环丙烷羧酸甲酯(1)。优化反应条件为：投料比n(1,2-二溴乙烷)∶n(2-(5-溴-2-吡啶)乙腈)=1.02∶1.00,n(氢氧化钾)∶n(3)=3.0∶1.0,溶剂二甲基亚砜用量1.8 L,双氧水滴加时间2.0 h,结晶温度-15℃,pH为8.0。优化条件下目标化合物1收率69.5%,纯度98.6%(HPLC)。目标化合物的结构经熔点和¹H NMR表征确证。     

2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇的合成与结构表征

以2-(4-氨基苯基)六氟异丙醇（1）为原料,经重氮、水解制得2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇（2）,产物结构经EA、IR、1H NMR和MS确认;同时,对影响反应的主要因素进行了系统考察。结果表明,在重氮化温度为-2~2 ℃、w(H2SO4)=w(NaNO2)=30%、n(H2SO4) : n(NaNO2) : n(1)= 4.1 : 1.1 : 1.0,水解时w(H2SO4)=50%、n(H2SO4)) : n(1) = 11.0 : 1.0、110℃水解2 h的优化条件下,目标物的平均收率高达91%。     

2-多氟芳基喹喔啉衍生物的合成及制备工艺研究

以2-羟基喹喔啉衍生物为原料,通过溴化反应制备中间产物2-溴喹喔啉衍生物,与多氟芳烃在碘化亚铜的催化作用下发生偶联反应,合成了2-多氟芳基喹喔啉衍生物,产物结构经过了~1H NMR、~(13)C NMR、~(19)F NMR和MS表征。研究了催化剂种类及用量、物料比、反应温度、碱和溶剂对产物收率的影响。结果表明,2-多氟芳基喹喔啉衍生物优化工艺条件为:n(2-溴喹喔啉衍生物)∶n(多氟芳烃)∶n(碘化亚铜)∶n(1,10-菲啰啉):n(磷酸钾)=1.0∶1.5∶0.1∶0.1∶2.0,二甲苯-二甲基甲酰胺V/V=1/1为反应溶剂,在110℃下反应12 h,收率81%。     

2-氨基乙基呋喃的合成

2-氨基乙基呋喃是一种重要的医药中间体。以糠醛和硝基甲烷为起始原料，经过缩合、双键加成及还原反应制备了2-氨基乙基呋喃，GC纯度大于99%,总收率为62.2%,其化学结构经MS、¹H NMR和¹³C NMR确证。探讨了缩合反应中硝基甲烷的用量对化合物3收率的影响，当n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1时，产物收率最高，达到82.6%。考察了硼氢化钠的用量对化合物4收率的影响，当n(硼氢化钠)∶n(化合物3)=2∶1时，产物收率最高，达到88.6%。考察了甲酸铵的用量对目标产物收率的影响，当n(甲酸铵)∶n(化合物4)=4∶1时，还原反应收率最佳，达到85.0%。实验结果表明此方法操作简单、反应条件温和、适用于工业化生产。     

2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇的合成

以2-(4-氨基苯基)六氟异丙醇(Ⅰ)为原料,经重氮化、水解制得2-(4-羟基苯基)六氟异丙醇(Ⅱ),产物结构经EA、IR、1HNMR和MS确认;同时,对影响反应的主要因素进行了系统考察。结果表明,在重氮化反应温度为-2～2℃、w(H2SO4)=w(NaNO2)=30%、n(H2SO4)∶n(NaNO2)∶n(Ⅰ)=4.1∶1.1∶1.0及水解反应温度110℃、w(H2SO4)=50%、n(H2SO4)/n(Ⅰ)=11.0、水解时间2 h的优化条件下,目标物的平均收率高达91%。     

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成工艺研究

以间氟三氟甲苯为原料,采用邻位锂化法合成了2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯。通过单因素试验确定了反应的工艺条件。优化后的反应条件为:锂化反应以n-BuLi作为反应的碱,锂化反应温度-50℃,n(间氟三氟甲苯)∶n(n-BuLi)=1∶1;酰氯化反应温度-30℃,n(间氟三氟甲苯)∶n(SO2Cl2)=1.0∶1.2。经优化后,反应收率为86.8%,气相色谱检测产品含量为98.2%。该方法具有收率高、操作简单的特点,适合于工业生产。     

3-甲基-5-(2H-四唑-2-基)苯胺的合成研究

以3-甲基-5-硝基苯胺为原料,经过重氮化、1,3-偶极环加成、硝基还原反应得到目标化合物3-甲基-5-(2H-四唑-2-基)苯胺(■),3步反应总收率31%。反应中间体及目标化合物结构经~1H NMR和ESI-MS表征。考察了重氮化反应的影响因素,优化反应条件为:n(3-甲基-5-硝基苯胺):n(亚硝酸钠)=1.0:2.0,反应温度0℃,反应时间30 min。优化条件下,3-甲基-5-硝基苯-1-重氮四氟硼酸盐(■)收率为87%。     

3-溴-2-氟苯甲酸的合成

以2-氨基-6-氟苯腈为原料,经溴化、水解和重氮化脱氨基反应合成3-溴-2-氟苯甲酸,产物的含量为99.20%(HPLC),总摩尔产率约38%。产物结构通过MS和1 H NMR验证。其中溴化反应的最佳条件为n(2-氨基-6-氟苯腈)∶n(NBS)=1∶1.05,n(2-氨基-6-氟苯腈)∶n(DMF)=1∶6,反应温度为5℃;水解反应的最佳反应条件为n(2-氨基-5-溴-6氟苯腈)∶n(NaOH)=1∶1.5,水解时间为8h,温度控制在回流状态下。该法具有生产成本低、反应条件温和、易于工业化生产的优点。