特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的质量控制

4-羟基-L-脯氨酸、半胱胺盐酸为反应材料,经过一系列的氨基保护、氧化、缩合反应,得到Teneligliptin的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,收率可达73.8％.开发了一种全新的合成方式,在氧化阶段进行了改进和创新,对其质量进行控制,整个路线对环境几乎没有污染,并且通过...     

(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸的合成研究

以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,先经Boc保护,再与甲烷磺酰氯反应,2步合成了药物中间体(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸,总收率为80.4%。考察了温度、溶剂等反应条件对收率的影响,产物结构经MS,1H-NMR确证。     

4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇的合成

由4-氰基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮合成4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇的工艺路线并进行优化,得到较高的收率.对产物进行了红外吸收光谱、质谱、核磁共振氢谱等表征,结果表明,产品的化学结构与目标产物相符.     

安奈格列汀中间体(2-氨基-叔丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

合成安奈格列汀的关键中间体(2-氨基-叔丁基)氨基甲酸叔丁酯已报道方法选择性差,收率低,需要过柱纯化,不易工业化放大生产,此工艺路线收率高,条件温和,适合大规模生产。     

(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸的合成

研究通过化学合成法制备沙格列汀关键中间体(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸。以溴代金刚烷为起始原料,经亲核取代、混酸氧化、碱水解、肟化反应、催化氢化、氨基保护以及手性拆分等7步反应获得目标产物。所制备目标产物的总收率17.1%,光学纯度98.7%。本合成工艺稳定,操作简便,条件温和,适合(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸工业化生产。     

(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的合成研究及工艺改进

以L-半胱氨酸盐酸盐和氯甲酸苯酯为主要原料在碱性环境中进行反应,经分液、萃取、重结晶,得到反应产物。对反应产物进行了结构表征,通过优化,确定了最优的反应工艺条件:n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸盐酸盐)=1.6,反应温度40℃,反应时间2h,pH=14,解析了反应机理,完成了(L)-2-氧代四氢噻唑-4-羧酸的实验室合成。     

(2S,4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的合成工艺改进

采用价格低廉的反-4-羟基-L-脯氨酸为原料,通过7步反应,制备尔他培南的关键中间体———标题化合物,总收率37%。原料来源方便,成本低,而且减少了毒害作用,增加了安全性,适宜于工业化生产。     

1-叔丁氧羰基-(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷的合成

报道了一种合成(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷的新方法,即以γ-丁内酯为起始原料,经溴代开环成2,4-二溴丁酸甲酯(■),然后与(S)-α-苯乙胺双取代环化生成氮杂1-[(S)-1-苯乙基]-2-甲氧羰基氮杂环丁烷的两种非对映异构体■(2S,1′S)和■(2R,1′S),经柱层析分离,氢化铝锂还原成醇(■)后,氢解脱去(S)-1-苯乙基和引入Boc保护基生成标题化合物1-叔丁氧羰基-(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷。总共4步反应,总收率为40%。~1H NMR和MS表征确证了关键中间体和目标产物结构。     

沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的合成及其手性拆分

本实验的合成方法是以金刚烷甲酸(1)为起始原料,经过氯化亚砜和丙二酸二乙酯的反应,成功合成1-金刚烷甲酸二甲酯(1-金刚烷羰基)丙二酸二甲酯,再经水解、脱羧、高锰酸钾氧化合成的金刚烷甲基酮(2),然后一步一步氧化2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸(3),2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基乙酸与盐酸羟胺反应(3)的2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛肟酸(4),然后使用Ni-铝合金还原2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛肟酸得到3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸,然后用BOC酸酐保守氨基-叔丁基羰基氧-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸(5)。通过查阅相关文献,探索新的合成DPP-Ⅳ抑制剂沙格列汀重要中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法和其手性拆分。得到了新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸肟(4),以金刚烷甲酸(1)为原料计算总收率可达36%。本实验方法所用原料价廉易得,反应条件温和,操作简便,收率高,适合工业化生产。     

(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-环氧基-4-苯基丁烷的合成工艺优化

(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-环氧基-4-苯基丁烷是多种HIV蛋白抑制剂的重要合成切块。本研究针对这个重要中间体的合成工艺进行了优化。整个工艺最关键的步骤为用N,N’-羰基二咪唑为活化试剂,一锅两步法直接合成亚砜叶立德中间体（3）,避免了活性酰胺中间体（2）的纯化。本研究对还原反应也进行了工艺优化。优化后的工艺共五步,总收率达到43.2%。     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的制备工艺进行了研究。选用2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯二酸(2)与1-溴-3-甲基-2-丁烯进行选择酯化反应制得目标化合物1,反应总收率82.5%,该工艺操作简单,生产成本较低。     

一种制备维格列汀关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的新方法

以L-脯氨酰胺为起始原料,在有机碱条件下,经缩合、氧化得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。该制备方法反应步骤短,收率高,操作简单,产物质量好,对环境污染小,利于保护绿色资源等优点,将广泛的应用于化工合成领域中。     

(S)-1-叔丁基-2-叔丁氧羰基氨基-天冬氨酸盐半醛的合成

以L-天冬氨酸为原料,经5步反应合成了标题化合物,其结构经比旋光度、1HNMR和13CNMR表征,总收率25%。     

(R)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的合成

以氯乙酰乙酸乙酯为原料,利用生物催化还原反应以及与甘氨酰胺的缩合反应,得到(R)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺[又称(R)-奥拉西坦],探讨了物料比、碱介质和温度对缩合反应的影响,其结构经比旋光度和1H NMR确证,总收率为52.7%。     

3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮合成

以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和邻苯二甲酰亚胺化钾为原料,经过亲核取代反应合成得到目标化合物3-苯甲酰亚胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮,其结构经过1H NMR和ESI-MS进行确证。并进一步对产物收率的影响因素进行了考察,确定了最佳反应条件为:物料比n(化合物3)∶n(化合物2)=1.1∶1;反应温度100℃;反应时间9 h。在最佳反应条件下,目标产物收率为76.8%。     

(R)-4-噻唑啉羧酸的合成

用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛直接反应成功的合成了标题化合物.考察了反应时间、投料比(物质的量比)、溶剂用量等因素对反应的影响,并对其进行了优化.确定了最佳反应条件,n(L-半胱氨酸盐酸盐)∶n(甲醛)=1∶1.1、反应时间8 h、溶剂用量20 mL时总收率达79.8%.     

1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究

以碘化亚铜为催化剂、乙二醇为催化剂配体、磷酸钾为碱性介质、异丙醇为溶剂,4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺经一步氨基化反应得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪,产率约为52%,并通过ESI-LC1、HNMR和元素分析对其进行了表征;该化合物再进一步还原得到1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪。该反应步骤少、路线短、收率高、成本低、条件温和。     

(S)4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成

(S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮是合成杂环类镇痛药的重要中间体。以L-天冬氨酸为起始原料,经5步反应合成了(S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮,总收率19%。对合成路线中的关键步骤——双内酰胺的还原过程进行了量子化学计算,并以硼氢化钠/硫酸为还原剂,实现了双内酰胺的单羰基还原过程,还原反应收率90%,区域选择性100%。该路线已实现千克级生产,生产总收率17%。     

合成2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(甲氧羰基甲氧亚胺基)乙酸顺反异构体的研究

以4-氯代-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸(CMOBA)为原料,通过控制反应体系的pH值,分别合成出高选择性的顺式2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(甲氧羰基甲氧亚胺基)乙酸(简称(MICA)及反式MICA产物,用高效液相色谱、熔点和红外光谱对产物的结构和纯度进行了分析。并对形成顺、反异构体的机理进行了探讨。