甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼产品质量,制备了可能的5种有关物质,4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A),4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B),4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C),1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D),4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E),并经1H-NMR,13CNMR,ESI-MS等确证结构。     

瑞戈非尼有关物质的合成

为了控制瑞戈非尼产品质量,以瑞戈非尼合成路线为基础,制备4种有关物质:4-{2-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{3-氟-4-{[2-(甲基羰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺和4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺,并通过~1HNMR和MS确证结构,纯度经HPLC检测均在98%以上,可作为瑞戈非尼质量控制的对照品。     

杀菌剂磺菌胺的合成

4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯于邻氯苯胺在甲苯溶液中,在催化剂的存在在下,发生氨基磺酰化反应得到N-(2-氯-4-苯基)-4-氯-3-三氟甲基苯磺酰胺,然后在混酸存在下发生硝化反应,得到磺菌胺。     

杀虫剂氟啶脲的合成

以2,6-二氯-4-氨基苯酚和2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,经醚化反应得到3.5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺;以2,6-二氟苯甲酰胺和固体光气为原料制得2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯,再与3.5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺加成得到氟啶脲,收率为95%。     

达比加群酯的合成工艺改进

本文以3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)为原料,与对甲苯磺酸成盐得到3-[2-[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(2),然后化合物2与氯甲酸正己酯发生酰化反应得到达比加群酯,本文系统研究了以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,反应溶剂,反应温度等对中间体及终产物合成的影响。实验表明,以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,经过关环、缩合、成脒,再与氯甲酸正己酯反应,只需简单精制就可得到纯度较高的达比加群酯。     

新型含吡啶环氟化二胺及其共聚聚酰亚胺的合成与性能

以3-羟基苯乙酮和苯甲醛为原料,通过改进的Chichibabin反应制备了4-苯基-2,6-双（3-羟基苯基）吡啶（m-PHPP）,再将其与2-氯-5-硝基三氟甲苯反应,合成了硝基化合物4-苯基-2,6-双[3-（4-硝基-2-三氟甲基苯氧基）苯基]吡啶（m,p-6FPNPP）,最后用Pd/C和水合肼将m,p-6FPN...     

N-乙酰脲基-α-三氟甲基丙酰胺的合成工艺研究

先以3,3,3-三氟甲基丙烯腈与溴化氢为原料,在乙醇中制备β-溴-α-三氟甲基丙酰胺,后用尿素和醋酐反应合成乙酰脲(AU),再将β-溴-α-三氟甲基丙酰胺与乙酰脲在甲苯中缩合,得到N-乙酰脲基-α-三氟甲基丙酰胺。总收率30%以上。     

新型含吡啶基N-苄基磺酰胺的合成

通过N-苄基对甲苯磺酰胺和N-苄基邻硝基苯磺酰胺分别与三个氯甲基吡啶(2-氯甲基吡啶,3-氯甲基吡啶和4-氯甲基吡啶)盐酸盐在碳酸钾作用下室温反应数天,合成了六个新的含吡啶基的N-苄基-N-吡啶亚甲基磺酰胺衍生物,收率为59.1%～82.4%。全部结构经1HNMR和13CNMR确认。     

新型含氟聚醚酰亚胺的合成与表征

利用对苯二酚、2-氯-5-硝基三氟甲苯合成得到1,4-双(2-三氟甲基-4-硝基苯氧基)苯,再在钯/炭、水合肼和有机溶剂的作用下,合成得到了1,4-双(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)苯,并对其性能进行了表征,包括其本身的熔点、红外吸收特征等。合成得到的1,4-双(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)苯与4,4'-二氨基二苯醚、2,2-双[4-(3,4-二羧基苯氧基)苯基]丙烷二酐反应,制得了含氟聚醚酰亚胺,并对其性能进行了表征。     

氟吡菌胺及其中间体2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶合成进展

<正>氟吡菌胺(Fluopicolide)是吡啶类杀菌剂,作用于琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH),其结构与氟吡菌酰胺(Fluopyram)相似,均利用了2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶中间体,经过多步合成酰胺母核。本文对此种杀菌剂的合成路线及关键中间体2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基的合成路线进行简述和分析,并对其理化特性和登记情况进行简要介绍。     

对氨基三氟甲苯合成工艺的进展

本文对重要的医药、农药中间体 ,即对氨基三氟甲苯的主要合成工艺进行了评述 ,其中着重评述了对氯三氟甲苯的氨解 ,对三卤甲基苯异腈或N -对三卤甲基苯基卤代酰胺的氟解 ,以及苯胺的三氟甲基化三种主要的合成工艺     

抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

为了控制乐伐替尼的质量,本文以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲得到中间体1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(4),然后该中间体与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(5)发生亲核取代反应得到乐伐替尼的有关杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺),该杂质为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对该杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺

为了解决N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(PIM447)中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物1)的放大工艺问题,以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料,经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1。化合物2与H2O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3)。化合物3与POCl_3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4),在HBr-HOAc溶液中,化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5)。化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)。化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7)。最后,化合物7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物1,总收率达到58.7%。     

瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

为了控制降血脂药瑞舒伐他汀钙产品质量,以瑞舒伐他汀酸为原料合成了双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(A)(非对映异构体)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(2-((2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(B)(内酯),其中有关物质A的合成路线涉及构型翻转,未见报道。又按照全合成的路线合成了双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3S,5R)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(C)(对映异构体),并经1HNMR和ESI-MS确证结构。这些有关物质的合成可作为瑞舒伐他汀钙质量控制中的杂质对照,从而对杂质进行准确地定量、定性分析。     

三氟咪啶酰胺的合成工艺研究

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,在氨水作用下,胺解生成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶;然后与溴代丙酸乙酯环化,氢氧化钠水解生成8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸;最后,在氯化亚砜的作用下,8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2a]吡啶-2-甲酸与2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺反应得到目的产物三氟咪啶酰胺。经1H NMR光谱鉴定,产物与三氟咪啶酰胺结构一致。     

4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成

本文以邻氯三氟甲苯为起始原料,经混酸硝化,催化氢化,与BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六环的混合溶剂中回流制得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(三步总收率87.4%),再与4-(4-氨基苯氧基))-2-(甲基氨甲酰基)毗啶缩合成腺,制得抗肿瘤药物索拉菲尼.总收率为:84.0%.纯度:99.1%.     

氟化聚吡啶酰亚胺的合成

用4-苯基-2,6-双[3-(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯基]吡啶作为二胺,均苯四甲酸二酐及2,2-双[4-(3,4-二羧基苯氧基)苯基]丙烷二酐作为二酐,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,通过常规的两步法,合成了可溶性氟化聚吡啶酰亚胺.傅里叶变换红外光谱显示在1 780,1 720,1 380 cm-1附近出现了聚酰...     

脲嘧啶除草剂氟嘧硫草酯的合成研究

研究除草剂氟嘧硫草酯合成新方法。以邻氟苯胺为原料，经酰胺化、氯代反应制备化合物N-(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯；在碱的作用下，与3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯关环合成化合物3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；经硫酸二甲酯甲基化，氯磺酸磺化，红磷/碘化钾/醋酸还原得到化合物(H) 3-(4-氯-2-氟-5-巯基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮；最后再与3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯缩合得到目标化合物氟嘧硫草酯，收率70.1%。该路线工艺简单，原料易得，为工业化生产奠定了基础。     

合成2-氯-5-三氯甲基吡啶新方法

叙述近年来国内外发展的新农药如氟虫腈、溴虫腈、七氟菊酯、四氟苯菊酯、氯氟吡氧乙酸、吡氟禾草灵等相关的含氟中间体的开发,包括对-三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺、2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼、3,5-二氯-4-氨基-6-氟吡啶酚、2,3,5,6-四氟苄醇、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄醇、2-氯-5-三氟甲基吡啶、2.3-二氯-5-三氟甲基吡啶和2-(对氯苯基)-5-(三氟甲基)吡咯-3-腈等合成方法和国内生产情况。 摘 要 改进了传统的气相法生产2-氯-5-三氯甲基吡啶,以较新颖的液相合成方法成功地合成出2-氯-5-三氯甲基吡啶,提高了产率,减少了反应时间,且条件较为温和,在化工生产中具有一定的指导意义,对于其他吡啶类化合物的氯化亦有一定的参考价值。     

3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的合成

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料,先经亲核取代和脱羧两步反应"一锅法"合成了3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙腈基吡啶,然后再经加氢还原和酰胺水解反应合成了3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶。3-氯-5-(三氟甲基)-2-乙胺基吡啶的外标含量为98. 6%,反应总收率为68. 8%,比文献[10]报道的收率高7%,并实现了N,N-二甲基乙酰胺的回收和重复利用。