多巴胺转运蛋白显像剂β-CIT的合成及其碘标记

报道了β－ＣＩＴ（２β－甲酯基－３β－（４’－磺苯基）托烷）及标记前体（２β－甲酯基－３β－（４’－（三丁基锡）苯基）托烷）的合成路线,化合物ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ、元素分析等数据与结构相符,由标记前体制备＾１２５／１３１Ｉ－β－ＣＩＴ,标记率和放化纯度均〉９０％。     

多巴胺转运蛋白显像剂FP-β-CIT的合成及碘标记

以可卡因为原料经水解、脱水、甲酯化、苯基溴镁格氏反应、脱N-甲基、碘化、N烷基化,烷基锡化等反应制备FP-β-CIT标记前体。用过氧乙酸法进行碘标记,得到^131I-FP-β-CIT。标记率及放射化学纯度高（大于95%）,稳定性好。     

多巴胺转运蛋白显像剂^18F—FP—β—CIT的制备

可卡因经水解、脱水、甲酯化、苯基溴镁格氏反应、脱N－甲基、碘化、N烷基化、甲磺酰化等反应制备氟标记前体,用K222催化进行氟标记,得到^18F-FP-β-CIT[N－（3－氟丙基）－2β－甲酯基－3β－（4‘－碘苯）去甲基托烷],标记率25％－30％,放射化学产率10％－12％,合成及纯化时间100－110min,纯化后放化纯度＜95％,稳定性较好。     

β-CIT的131I标记及其初步临床应用

用过氧乙酸法进行了β-CIT的131I标记,并用标记物对4例正常对照、8例帕金森氏病(PD)患者、3例帕金森氏综合征(PS)患者进行显像,计算纹状体与小脑的放射性摄取比(特异性摄取)及纹状体131I-β-CIT摄取的非对称指数AI.结果显示131I-β-CIT放化纯度达(97.6±0.3)%,室温下放置4 h以及分别与水、人新鲜血清孵育4 h后,其放化纯度仍均＞95%;纹状体能特异摄取131I-β-CIT,与正常对照组及PS组相比,PD患者双侧纹状体摄取的放射性明显降低(P＜0.01),且症状对侧降低更明显;PS患者与正常对照组相比,其纹状体摄取无明显差异(P＞0.05).直线回归分析显示,PD患者症状的严重程度与纹状体特异摄取131I-β-CIT下降密切相关.提示131I-β-CIT多巴胺转运蛋白显像可作为PD诊断、鉴别诊断和病情严重程度的客观指标.     

用125I-β-CIT与125I-IBZM体内放射自显影研究MPTP致帕金森病小鼠中枢多巴胺转运蛋白与受体变化

应用12 5I- β -CIT和12 5I-IBZM体内放射自显影技术研究了MPTP致帕金森病小鼠中枢多巴胺转运蛋白 (DAT)与多巴胺D2 受体 (D2 R)变化。结果表明 :对于给予MPTP ( 30mg kg·d)日数分别为 1、3、5、7d的小鼠 ,用药早期 ,DAT密度即表现为降低 ,而D2 R密度在早期未有显著改变。随着日数增加 ,D2 R密度表现为升高 ,受体呈超敏状态。提示联合应用DAT与D2 R显像剂同时进行SPECT显像 ,有利于临床PD病诊断与鉴别诊断以及评估黑质 -纹状体DA神经元的变性程度。     

用^125—I—β—CIT与^125I—IBZM体内放射自显影研究MPTP致帕金森病小鼠中枢多巴胺转运蛋白与受体变化

应用     

多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成¹¹C-β-CFT的方法。以¹¹CO₂为起始原料与LiAlH₄、HI或HBr反应生成¹¹CH₃I（或¹¹CH₃Br）,再转化成Triflate-¹¹CH₃,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成¹¹C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的¹¹C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的¹¹C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了¹¹C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。     

β-淀粉样蛋白斑块显像剂131 I-IMPY的合成与生物分布

为了找到合适的123I标记的脑内β淀粉样蛋白(A β)斑块的显像剂,根据文献资料,合成了2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶(IMPY),并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到标记物131 I-IMPY,放射化学纯度大于95%.方法对合成原料和条件作了相应的改进,提高了合成的收率.正常小鼠体内分布试验表明,在注射131 I-IMPY后2 min和60 min,小鼠脑摄取率分别为(7.374±4.797)%/g和(0.967±0.409)%/g.说明131 I-IMPY在小鼠脑中初始摄取很高,清除很快.131 I-IMPY可能是一个很有发展潜力的A β斑块SPECT显像剂.     

β-淀粉样蛋白斑块显像剂~(131)I-IMPY的合成与生物分布

为了找到合适的123I标记的脑内β淀粉样蛋白(A β)斑块的显像剂,根据文献资料,合成了2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶(IMPY),并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到标记物131 I-IMPY,放射化学纯度大于95%.方法对合成原料和条件作了相应的改进,提高了合成的收率.正常小鼠体内分布试验表明,在注射131 I-IMPY后2 min和60 min,小鼠脑摄取率分别为(7.374±4.797)%/g和(0.967±0.409)%/g.说明131 I-IMPY在小鼠脑中初始摄取很高,清除很快.131 I-IMPY可能是一个很有发展潜力的A β斑块SPECT显像剂.     

^123I—β—CIT：一种新型多巴胺转运体显像剂

^123I-β-CIT是一种新型多巴胺转运体SPECT显像剂,具有亲和力高,脑滞留时间长,以及纹状体与小脑摄取比较高等特点。它对帕金森氏病的早期诊断、临床分期、疗效观察有较高的临床应用价值。本文介绍了^123I-β-CIT在标记、药物动力学、毒性及临床应用等方面的研究结果,并提出了今后在DAT显像剂方面的发展方向。     

99Tcm标记苯托品类多巴胺转运蛋白显像剂的制备和小鼠体内分布

合成了以苯托品（Benztropine)为前体的含巯基的单齿化合物,其光谱数据和结构相符。使用配体交换法与3－硫杂－1,5－戊二硫醇（SSS）配位合成了^99Tc^m的“3＋1”型混配螯合物a。螯合物a在小鼠脑中有一定的初始摄取和滞留量,在t=5min时,ID＝1.03%／g;对纹状体也有一定的亲和力,纹状体和小脑摄取比值随时间延长而增加,在t=60min时,R（纹状体／小脑）＝1.3。混配螯合物有成为多巴胺转运蛋白显像剂的可能。     

^131I—nor—β—CIT的制备及其大鼠体内分布

合成了2β－甲酯基－3β－（4‘－碘苯基）去甲基托烷（nor-β-CIT)及标记前体2β－甲酯基－3β-（4‘-（三丁基锡）苯基）去甲基托烷。nor-β-CIT及中间体的IR、MS、HNMR、旋光分析等鉴定数据与结构相符。由标记前体制备^131I-nor-β-CIT,标记率（80－90）％,萃取后放化纯度＞95％。大鼠体内分布表明,^131I-nor-β-CIT能很快进脑,且清除较慢（注药后5min、30min和4h时脑的放射性摄取比分别为2．30、2．54和1．22％ID）。丘脑、中脑、海马和额叶表现出较高的放射性摄取,注药后的1h达到最大值（分别为1．77、1．78、1．54和2．13％ID）。额叶的摄取大于颞叶和顶叶（1h时的放射性摄取分别咪2．13、1．92、1．87％ID）,与5－HTT在脑中的分布一致。     

Pharmacological studies of dopamine transporter imaging agent ~(125/131)I-β-CIT

1 INTRODUCTIONParldnson's diseases axe frequent1y Observed in old people. The postmotem studiesof the patients demonstrated the degeneration of dopndnergic neurons in the substaniaulgra, which leads to a reduction of neuronal projections to the striatum and conse-qUenly a siedcan reduction of the dOPtalne transporters (DAT) which was presy-naPticthe located in st.iatum.[11 In the patients with Alzhefor's diseases, the sndlarphenomenon can also be .b,....d.I1] Thus, the decrease of the…     

多巴胺D2受体显像剂Epidepride的合成及其^131I标记

以3－甲氧基水杨酸为原料合成了Epidepride[S-(-)-N-[1-乙基－2－吡咯烷基]-5－碘－2,3－二甲氧基基甲酰胺]及其标记前体（S－（－）－5－（三正丁基锡）－N（1－乙基－2－吡咯烷基）甲基]2,3-二甲氧基苯甲酸酰胺）,并采用双氧水法对标记前体进行^131I标记,获得了^131I-epidepride,标记率和放化纯度均大于95％。132I-epidepride溶液体外稳定性好,4℃放置15d放化纯度仍大于90％。^131I-epidepride与D2受体亲和力高,大鼠脑内纹状体与小脑的摄取比在320min时高达237;在脑内纹状体的吸收可被Spiperone安全阻断。因此,^131I－epideride有望成为多巴胺D2受体SPECT显像剂。     

吗啡戒断大鼠脑多巴胺转运蛋白及D2受体的研究

采用多巴胺转运蛋白(DAT)示踪剂125I-甲基-3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸酯(β-CIT)及D2受体示踪剂125I-左旋-3-碘-2-羟基-6-甲氧基-N[(1-乙基-2-比咯烷)甲基]苯酰胺(IBZM)探讨吗啡戒断前、后大鼠脑突触前、后多巴胺(DA)系统的变化.吗啡戒断1、2、3天组大鼠(各10只)分别于连续给予吗啡(20mg/kg)8天后停止给予吗啡1、2、3天再进行实验;吗啡(20mg/kg)组及生理盐水对照组大鼠各12只;对照组大鼠只给予腹腔注射0.3 mL生理盐水,共计8天.将吗啡组、戒断1、2、3天组及生理盐水对照组大鼠各进一步随机平均分为两组,分别用于125I-IBZM、125I-β-CIT脑内分布研究.结果:(1)吗啡戒断组大鼠自戒断第2天开始出现明显的腹泻症状,同时还伴有叩齿及寒战等症状出现.(2)在20mg/kg吗啡及戒断组的125I-β-CIT脑内分布中,吗啡组在纹状体(ST)、伏隔核(NAC)的分布明显高于戒断1、2、3天组和对照组(P＜0.05),在额叶(FC)、海马(HIP)的分布也高于戒断组及对照组(P＜0.05).戒断1、2、3天组在ST、NAC及HIP的分布与对照组比较差异无显著性(P＞0.05).(3)125I-IBZM在吗啡依赖及戒断组的脑内分布显示:吗啡组在ST、NAC的分布明显低于戒断1、2、3天组和对照组(P＜0.05);在HIP及皮层的分布也低于对照组及戒断各组(P＜0.05 ).戒断1、2、3天组在ST、NAC的125I-IBZM分布增加逐渐增高,其中戒断各组在ST的分布均低于对照组(P＜0.05);在NAC戒断1天组仍低于对照组(P＜0.05),而戒断2、3天组125I-IBZM在NAC的分布与对照组比较差异无显著性(P＞0.05).由此可得出结论:吗啡戒断组大鼠出现了明显的戒断症状.在吗啡依赖中ST、NAC及HIP等的DAT出现了上调,D2受体则出现一种下调的低敏状态,吗啡戒断使这种增高DA能的活动及DAT回落并趋于正常范围,并使NAC及ST下调的D2受体逐渐回升.     

Aβ斑块显像剂3’-131I-PIB的合成与生物分布

为了找到适合单光子计算机发射断层(SPECT)的脑内β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的显像剂,合成了2-(3'-三正丁基锡-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑,并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到了2-(3'-碘-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(3'-131I-PIB),放化纯大于95%.对文献中原料与条件作了相应的改进,提高了合成的回收率.正常小鼠体内分布实验表明,3'-131I-PIB在2 min和60 min时,小鼠脑摄取分别为(2.45±0.43)%ID/g和(0.19±0.02)%ID/g.说明3'-131I-PIB在小鼠脑中初摄取高,清除很快.如果改用合适的核素标记,3'-I-PIB将是一个有研究前景的Aβ斑块显像剂.     

多巴胺D2受体显像剂99Tcm-m-Br-p-EBZM的合成

以与多巴胺有较高亲和力的2-溴-4-(1-乙基-吡咯烷基-2-甲基)-氨甲酰基-5-甲氧基-苯胺为母体进行结构改造,再与L,L-乙撑基胱氨酸二聚物(L,L-ethylenecysteine dimer,ECD)分子偶联合成了标记前体m-Br-p-EBZM,再通过两步法进行99Tcm标记,制备99Tcm-m-Br-p-EBZM,并对其进行了稳定性的考察.结果成功制备了99Tcm-m-Br-p-EBZM,放化纯度＞98%,且有较好的稳定性和较高的脂溶性.表明99Tcm-m-Br-p-EBZM可能成为理想的多巴胺受体显像剂.     

5-羟色胺与多巴胺系统相互作用的研究

２β－甲酯基－３β－（４－碘苯基）托烷（β－ＣＩＴ）与多巴胺转运蛋白（ＤＡＴ）、５－羟色胺转运蛋白（５－ＨＴＴ）亲和力几乎相等,因此可用５－ＨＴ重摄取抑制氯米帕明来研究５－ＨＴ系统与ＤＡ系统间的相互作用。用过氧乙酸氧化碘标记法制备＾１２５Ｉ－ＣＩＴ。用不同剂量盐酸氯米帕明（０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５ｍｇ）研究对＾１２５Ｉ－β－ＣＩＴ脑内结合的影响,及同一剂量盐酸氯米帕明（１ｍｇ／０．     

~(125)I标记多巴胺D_3受体显像剂的合成

制备了12 5I标记的具有多巴胺D3 受体潜在活性的核药物12 5I 7 OH PIPAT(7 羟基 2 (N 丙基 N 3’ 碘 2’ 烯丙基 )氨基四氢萘满 )。从化合物 2 ,7 二羟基萘开始 ,经过多步反应合成出12 5I 7 OH PIPAT的前体 ,并对它进行12 5I标记。12 5I 7 OH PIPAT经分离纯化后 ,检测结果为 :放射化学产额为 5 7% ,放化纯度大于86 %。