新型乏氧肿瘤显像剂^99Tc^m-MNLS、^99Tcm-MLS的合成及其在小鼠体内的生物分布

合成了含有硝基咪唑基团的磷酸酯衍生物2-（2-methyl-5-nitro-1H—imidazol-1-yl）Ethyl Dihydrogen Phosphate（MNLS）和它的非硝基类似物2-（2-methyl-1H-imidazol-l-yl）Ethyl Dihydrogen Phosphate（MLS）,采用^99Tc^m直接法对其进行标记,并研究了^99Tc^m-MNLS和^99Tc^m-MLS的理化性质及其在荷EMT-6小鼠体内的生物分布。采用最佳标记条件后,^99Tc^m-MNLS和^99Tc^m-MLS的标记率均〉90％。荷EMT-6小鼠体内生物分布表明：^99Tc^m-MNLs的肿瘤放射性摄取率、肿瘤与肌肉和肿瘤与肝的放射性摄取比（T／NT）（120min时分别为2．99±0．25％ID／g、5．90和1．03）显著高于已知的乏氧显像剂^99Tc^m-HL91（120min时分别为0．93±0．13％ID／g、3．59和0．17）和不含硝基基团的类似物^99Tc^m-MLS（120min时分别为1．61±0．13％ID／g、5．40和0．13）。与^99Tc^m-MLS相比^99Tc^m-MNLS配体中的硝基对于肿瘤的摄取影响很大,这表明^99Tc^m-MNLS的肿瘤摄取与其乏氧机制有关。上述研究结果表明,^99Tc^m-MNLS具有肝摄取低,肿瘤摄取较高的优点,作为潜在的新型乏氧肿瘤显像剂,值得进一步研究。     

肿瘤受体显像剂99Tcm-octreotide的放化纯度分析

采用高压液相色谱分析(HPLC)和双层析结合银染色两种方法，对新型肿瘤受体显像剂^99Tc^m—oc—treotide的放化纯度进行分析。结果表明，双层析法结合银染色可以准确、有效地分离^99Tc^m—octreotide及其它放射性组分，可以较精确地计算出显像剂的放化纯度。为Octreotide及其它多肤类显像剂的放化纯度测定提供了一种简捷、准确的新手段。     

一种新型骨显像剂^99Tc^m—AEDP的初步研究

本文着重研究了以氯化亚锡为还原剂，用＾９９Ｔｃ＾ｍ标记ＡＥＤＰ的条件，即Ｓｎ（Ⅱ）含量、标记时间、葡萄糖和抗坏血酸以及ｐＨ以标记率的影响，确定了最佳标记条件。实验结果表明，＾９９Ｔｃ＾ｍ－ＡＥＤＰ标记率〉９５％，标记后４ｈ内放化纯度保持不变。小鼠体内分布及家兔显像均与＾９９Ｔｃ＾ｍ－ＭＤＰ相当，ＡＥＤＰ稳定性好，合成简便，是一种值得进一步深入研究的骨显像剂。     

新型骨显像剂99Tcm-ZL的制备和动物实验研究

以氯化亚锡为还原剂、用99Tcm标记唑来膦酸(ZL)制得99Tcm-ZL,研究了SnCl2·2H2O和ZL的用量以及溶液pH对标记率的影响,在pH=3-9、ZL的用量大于2mg和SnCl2·2H2O的用量大于40μg时,室温反应8min,可获放化纯和标记率大于90%的99Tcm-ZL,标记后6h内放化纯度保持不变.并对99Tcm-ZL的小鼠体内分布和兔显像进行了研究.小鼠体内生物分布表明,静脉注射后30min时,骨摄取达13.45%ID/g,am骨/肌和am骨/血分别达到28.01和16.96;兔显像表明,静脉注射75min后,即可获得清晰的骨显像.研究表明,99Tcm-ZL是一种稳定性好、制备简便、值得进一步深入研究的骨显像剂.     

肿瘤显像剂~(99m)Tc-EDDA的合成、标记及其动物实验

锝-99m-乙二胺-N,N-二乙酸(~(99m)Tc-EDDA)具有亲肿瘤性质。动物实验证明~(99m)Tc-EDDA是一个优良的恶性肿瘤显像剂。     

肿瘤阳性显像剂~(99m)Tc-HPD的研制及动物实验

血卟啉(HPD)是一种在肿瘤组织中具有高特异性的和亲和力很强的化学光敏药物。 ~(99m)Tc-HPD的组成为HPD10mg、SnCl_2·2H_2O0.1mm、Na~(99m)TcO_4~-37×10~7Bq,pH≈7.4。其标记方法简便、迅速。     

不同电荷肿瘤乏氧显像剂的合成及生物分布

电荷是药物分子的重要性质,可以影响其在体内的生物学行为。为了研究不同电性质的肿瘤乏氧显像剂在体内的生物分布行为,合成了3种带有不同电荷的肿瘤乏氧显像剂(S)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酸甲酯(NI-Y-M)、(S)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酸(NI-Y)和(S)-N-(3-胺丙基)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酰胺(NI-Y-A),并进行了131I标记。3种化合物的标记率均大于95%,体外稳定性好。纸上电泳结果表明,在生理条件下,[131I]NI-Y-M为中性分子,[131I]NI-Y和[131I]NI-Y-A则分别呈现负电和正电的电性质。从荷S180肉瘤小鼠体内分布结果发现:3种标记物在肿瘤组织呈现出快摄取慢清除的趋势,并且在肿瘤中的放射性活度明显高于肌肉和心、脑、脾等组织;随着时间的延长,肿瘤的相对摄取率提高;4h时,动物肿瘤与肌肉、肿瘤与血液放射性摄取的比值数据显示,带正电荷的标记物[131I]NI-Y-A是最优的肿瘤乏氧显像剂。     

99Tcm(CO)3-PNP5的合成及初步生物分布

采用两步法制备了99Tcm(CO)3-N,N-二[二(3-甲氧基丙基)膦基乙基]-2-乙氧基乙胺(99Tcm(CO)3-PNP5)新型配合物,标记率和放化纯度均大于90%。理化性质研究表明:99Tcm(CO)3-PNP5是一种体外稳定性好、具有一定脂溶性的阳离子配合物。小鼠生物分布研究表明,99Tcm(CO)3-PNP5在心肌中有一定的初始摄取和较好的滞留;血和肺的初始摄取较低,清除较快;肝中的初始摄取高,而清除迅速。在配合物中引入Tween-80后,配合物在小鼠体内心肌初始摄取明显升高,滞留也较好;肝中初始摄取较低且清除很快,心与肝的放射性摄取比(T/NT)高,说明Tween-80的引入明显改善了配合物99Tcm(CO)3-PNP5的生物性能。     

~(99m)Tc-帕米膦酸盐的制备及骨分布

为观察99mTc标记的帕米膦酸盐(Pamidronate,PAM)的骨分布特点,以氯化亚锡为还原剂,优化99mTc直接标记PAM的条件,研究SnCl2(Ⅱ)含量、配体用量、pH及反应时间对标记率的影响,确定了优化的标记条件;考察99mTc-PAM的体外稳定性;评价99mTc-PAM在正常鼠体内的生物分布,尤其是骨摄取情况,比较99mTc-PAM与99mTc-MDP在正常小鼠体内的骨摄取。实验结果表明,PAM的99mTc标记方法简单,标记率大于95%,标记物体外稳定性好。正常鼠体内分布实验发现,99mTc-PAM骨摄取很高,且滞留时间长,在血液中清除快,在体内主要通过肾代谢;正常大鼠SPECT显像骨组织清晰可见,具有很好骨显像效果。与99mTc-MDP在正常小鼠体内的生物分布结果比较表明,99mTc-PAM的骨放射性摄取及骨与血放射性摄取比在不同时相均优于99mTc-MDP。研究表明,99mTc-PAM具有理想的骨显像性能,可用于骨显像、骨损伤探测以及肿瘤骨转移检测等应用研究。     

5-HTSUB>1A /SUB>受体显像剂S

为了找到适合123I标记的5-羟色胺(5-HT1A)受体显像剂,合成了4-三正丁基锡-N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)]-1-哌嗪基]乙基-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(MPPBu3Sn,标记前体),并采用双氧水标记法进行131I标记,得到标记物131I-MPPI,标记率大于90%,放化纯大于99%。初步动物实验结果显示,131I-MPPI在大鼠海马中摄取最多,30 min时,海马与小脑的摄取率比值为2.90,说明131I-MPPI浓集在海马中,与5-HT1A受体在脑中的分布一致;放射自显影结果显示,在注射8-OH-DPAT后,海马(CA3区)与小脑的光密度比值从13.98±0.87降至1.96±0.46,与阻断前差异显著,说明131I-MPPI与5-HT1A受体结合具有特异性;注射后5 min和120 min,甲状腺的摄取率分别为(0.069±0.020)%和(0.128±0.026)%,表明脱碘是其主要代谢途径;131I-MPPI对5-HT1A受体具有高度亲和性和特异性,可作为筛选其他化合物对5-HT1A受体亲和大小的工具药。     

99Tcm-MAG3-Lys-mPEG的制备及其在小鼠体内的分布

以mPEG-5000、Fmoe-Lysine和MAG3为原料，经过五步反应合成了载体MAG3-Lys-mPEG；对其进行^99Tc^m标记后，进一步研究了标记物的体外稳定性及其在小鼠体内的生物分布。结果表明，^99Tc^m-MAG3-Lys-mPEG的标记率〉98％；标记物在体外有很好的稳定性，在生理盐水中放置24h时，放化纯度〉91％；在血清中温浴16．5h时放化纯度仍〉92％；标记物在小鼠体内的血液清除较快，在肾脏中的摄取最高，标记物主要经肾脏通过尿液排出体外。mPEG有可能用作反义核酸的有效载体。     

~(99)Tc~mN-DMSA的制备及其生物分布

以SnCl2 ·2H2 O为还原剂 ,丁二酰二酰肼 (SDH)为N3 -离子提供体 ,在室温下制备 [99TcmN]2 + 中间体 ,然后与二巯丁二酸 (DMSA)发生配体交换反应 ,得到放射化学纯度大于 90 %的 99TcmN DMSA配合物。99TcmN DMSA在室温下 6h内稳定 ,脂水分配系数lgP =- 3.74 ,表明是一水溶性化合物。99TcmN DMSA在小鼠体内生物分布表明 ,与作为肾显像剂的99Tcm DMSA相比 ,其生物分布发生了较大的变化 ,99TcmN核的引入导致了较高的骨摄取值和较低的肾摄取值     

99TcmN-HL91的制备及其生物分布

以丁二酰二酰肼(SDH)为N3-离子供给体,SnCl2·2H2O为还原剂,室温下制备[99TcmN]2+中间体,并于100 ℃水浴中与HL91配体进行交换反应,制得99TcmN-HL91配合物,标记率大于90%;室温下放置6 h,99TcmN-HL91标记率仍大于90%;其脂水分配系数lg P为-1.026±0.019,水溶性较99Tcm-HL91(lg P为-0.859±0.009)强;正常小鼠体内生物分布显示,99TcmN-HL91在血液、肝脏中的清除较99Tcm-HL91快;由于99TcmN核的引入,使得99TcmN-HL91配合物在乏氧选择性和生物体内代谢方面不同于99Tcm-HL91,前者在荷瘤小鼠体内没有明显的肿瘤摄取.     

Aβ显像剂SUP>99/SUP>TcSUP>m

制备了新的Aβ斑块显像剂99Tcm-酰胺基氨基二硫醇(MAMA)-4-氨基-4′-二甲氨基联苯(DMABP),并研究了其在正常小鼠体内的生物分布。实验结果表明,99Tcm-MAMA-DMABP具有较高的初始脑摄取,较快的正常脑组织清除,尾静脉注射后2 min的脑摄取达0.88%/g,2 min与60 min的脑摄取率比值为2.8。     

新型骨显像剂99Tcm-HBIDP的制备与初步生物学性质

在SnCl2.2H2O存在下,用Na 99 TcmO4标记1-羟基-2-(1-丁基-1H-咪唑-2-基)亚乙基-1,1-双膦酸(HBIDP)。研究了99 Tc m-HBIDP的最优标记条件、理化性质及其在正常小鼠体内分布。结果表明,当pH=6、m(SnCl2.2H2O)=100μg、m(HBIDP)=5mg、A(99 TcmO4-)=55.5MBq、室温反应15min时,99 Tcm-HBIDP的标记率大于95%。99 Tcm-HBIDP在pH为7.0和7.4时,脂水分配系数lg P分别为-2.17和-2.28。99 Tcm-HBIDP的血浆蛋白结合率为(31.41±1.25)%。99 Tcm-HBIDP具有良好的体外稳定性。动物分布实验显示:99 Tcm-HBIDP在骨组织中有较高摄取,并能保持较长时间;其在软组织中的摄取相对较低,并能较快的清除。此外,99 Tcm-HBIDP较99 Tcm-ZL在心、肝、脾等器官组织中的摄取低。99 Tcm-HBIDP有望成为新型骨显像剂。     

99Tcm标记糖肽及其在荷瘤小鼠体内的分布与代谢动力学

Glucose and galactose are conjugated to the N- mercaptoacetyl-Val-Gly-Gly (MAVGG). The glycopeptides and MAVGG are labeled with 99Tcm. The partition coefficients between octanol and water (Pow) are measured. Glycopeptides or MAVGG labeled with 99Tcm areinjected into the mice bearing S180 tumor. 10μL blood samples are withdrawn at different time points and the radioactivities are counted to calculate the effective halflife (T1/2) using a bi-exponential fit. Biodistribution is measured at 3 h postinjection and the percentage of injected dose per gram ( ID%/g ) and tumor to normal tissue ratio (T/NT) were calculated. The assigned structures were confirmed on the basis of IR, NMR and MS. The 99Tcm labeling yield 巨radiochemical purity is greater than 90%. The lgPow of 99Tcm-Glu-MAVGG, 99Tcm-Gal-MAVGG and 99Tcm-MAVGG are –1.974, –2.128 and –1.378, respectively. The T1/2αof the three labeled peptides are 24.3, 37.1, 46.3 min and T1/2β are 221.5, 158.4 and 198.4 min, respectively. The tumor uptakes at 3 h postinjection are 1.46, 1.55 and 0.67 for 99Tcm-Glu-MAVGG, 99Tcm-Gal-MAVGG and 99Tcm-MAVGG, respectively. Their T/NT for tumor over muscle are 3.74、7.38 and 3.53, respectively. The results demonstrated that after carbohydrate conjugate of peptides, the lipophilicity is decreased , the blood clearance is increased and the tumor uptake is enhanced. Of the two glucopeptides, 99Tcm-Gal-MAVGG shows faster blood clearance, higher tumor uptake and T/NT, which suggests the potential utility of 99Tcm-Gal-MAVGG as a suitable tumor imaging agent.     

乏氧显像剂1-H-1-(3-18F-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑的自动化合成

为了制备1-H-(3-^18F-2-羟基丙基)-2-^18F-硝基咪唑(^18F-FMISO),采用“一锅法”和Tracerlab FXFN自动化合成装置,以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O甲苯磺酰基丙二醇为原料,经亲核氟化、水解两步反应制备^18F-FMISO注射液。总合成时间小于60min,放化产率和放化纯度分别大于60％和99％。采用“一锅法”自动化合成^18F-FMISO,操作简便,能满足科研和临床正电子发射断层显像的需要。