1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成研究

用螯合法把化合物1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(DFQ-Et)螯合制得硼螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯)[DFQ-B(OAc)2],并考察了此步反应在DMF、DMSO等不同溶媒以及不同温度和不同时间时的反应情况。筛选结果显示,此步缩合反应的溶媒采用DMSO,所得产物(粗品)的纯度可达到大于90.0%(HPLC归一法)。总收率92.4%。该工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,产率高,成本较低,适合工业化生产。     

6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成

用对甲基苯胺与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应制得对甲基(N-肟基乙酰)苯胺,再与浓硫酸反应生成5-甲基靛红,后经碱性过氧化氢氧化,制得2-氨基-5-甲基苯甲酸。将2-氨基-5-甲基苯甲酸与硫代乙酰胺反应生成的3,4-二氢-2,6_二甲基4氧代喹唑啉,经N-溴代琥珀酰亚胺溴化得到标题化合物,其结构经IR,MS,^1HNMR和元素分析确证,5步反应总收率为23．1％。     

3-氧代-α-环柠檬醛缩二甲醇的合成研究

以α-环柠檬醛为原料,先经缩醛反应,再采用NHPI与乙酰丙酮亚钴为催化剂活化分子氧氧化制备得到3-氧代-α-环柠檬醛缩二甲醇,两步收率67.2%。     

丙烯酸法合成5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉

5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉是合成4,5,7-三氯喹啉的重要中间物质,介绍了以丙烯酸和3,5-二氯苯胺为原料合成5,7-二氧-4-氧代-2,3-二氢喹啉,以水为溶剂,室温下搅拌混合物得到加成产物3-（3,5-二氯苯胺）丙酸,经过成环后得到5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉,产品收率达到85％。     

溴化镁催化合成2-（2’，6’-二甲基-1，5’-庚二烯基）-4，5-二甲基-1，3-氧硫杂环戊烷

研究了柠檬醛与3-巯基-2-丁醇直接脱水缩合反应合成标题化合物的工艺条件。研究表明，与对甲苯磺酸、氯化钙、三氯化铁及硫酸铜相比，溴化镁作催化剂，产率高，反应条件温和，副反应少，产物后处理简便。当溴化镁用量占柠檬醛用量的0．68％(按物质的量计量)，柠檬醛与3-巯基-2-丁醇物质的量比为1：1时，产率可达到78％。反应产物进行了气相色谱、红外光谱、气质联用分析。     

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹晰羧酸合成工艺研究

以2,4,5三氟苯甲酸为原料,氯代后与丙二酸二乙酯缩合,经硫酸水解得2,4,5三氟苯甲酰乙酸乙酯,再与原甲酸三乙酯缩合,不经纯化,与环丙胺反应后,得到2-（2,4,5三氟苯甲酰基）3-环丙胺基丙烯酸乙酯,再在氟化钠的催化下环合后,水解得到目标产物1环丙基-6,7二氟-1,4-二氢4-氧-3-喹啉羧酸,总收率68．6％。     

溴化镁催化合成2-(2′,6′-二甲基-1′,5′-庚二烯基)-4,5-二甲基-1,3-氧硫杂环戊烷

研究了柠檬醛与3-巯基-2-丁醇直接脱水缩合反应合成标题化合物的工艺条件。研究表明,与对甲苯磺酸、氯化钙、三氯化铁及硫酸铜相比,溴化镁作催化剂,产率高,反应条件温和,副反应少,产物后处理简便。当溴化镁用量占柠檬醛用量的0.68%(按物质的量计量),柠檬醛与3-巯基2-丁醇物质的量比为1∶1时,产率可达到78%。反应产物进行了气相色谱、红外光谱、气质联用分析。     

(4R,6S)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯合成研究

以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始物料,与六甲基二硅胺烷进行羟基保护反应合成(3 S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈.(3 S)-4-氯-3-[(三甲基硅烷基)氧基]丁腈在四氢呋喃中与溴乙酸叔丁酯进行加成反应合成(5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯.(5S)-6-氯-3,5-二羟基乙酸叔丁酯在水中,...     

用RP-HPLC法测定环合酯中的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的含量

建立了以甲醇-水为流动相,使用C18柱进行分离的反向液相色谱法测定环合酯中的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯含量的分析方法,检测波长为254 nm,甲醇与水的比例为80∶20,柱温为40℃。方法的RSD=0.85%,加标回收率为98.0%~99.8%,最低检测限为0.06μg/mL。该方法操作简便、快速、准确。     

硝基-3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料,经酯化、醚化、还原合环、硝化、水解等5步反应,合成了两个未见文献报导的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和8-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-羧酸,其结构经IR、LC/MS、1HNMR和元素分析确证。     

新试剂(2，6-二溴-4-硝基苯)-3-(4-硝基苯)-三氮烯的合成及其与镉显色反应研究

合成了新试剂(2,6-二溴-4-硝基苯)-3-(4-硝基苯)-三氮烯(DBNPNPT)。测定了其亚氨基质子离解常数pKa＝9.5。研究了试剂与镉的显色反应,结果表明,在Triton X-100存在下,pH10.6～11.4时,试剂与镉发生灵敏显色反应。用双波长法测定,其表观摩尔吸光系数达2.08×105L·mol-1·cm-1。镉含量在0～10μg/25mL符合比耳定律。     

6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成

以对氟苯酚为原料,经酚羟基甲基化、与顺丁烯二酸酐发生傅-克酰基化反应、在碱性条件下迈克尔加成环合,合成6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸.研究了环合反应条件,得到了最佳反应条件:以10%NaHCO3为催化剂,回流温度下,反应时间15min环合为最佳.总产率78%.     

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷的合成

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷是合成培美曲塞二钠的关键中间体。研究了以4-碘苯甲酸,2,6-二氨基-4-羟基嘧啶为原料,经酯化,加成,缩合,消除,加成,得目标产物。本法收率高,适合工业化生产。     

生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮的合成

以L 半胱氨酸盐酸盐为起始原料,依次以苯甲醛,氰酸钠为关环试剂环化合成(7aR) 3 苯基 1H,3H 咪唑并[1,5 C]噻唑 (6H,7aH)5,7 二酮(Ⅲ),然后于50℃下利用溴苄对N原子苄基保护,继而以锌为还原剂于80℃下开环合成N,N′ 二苄基 L 巯基海因(Ⅴ),经与己二酸单甲酯酰氯于5℃下的酯化反应引入侧链,在氩气保护下以钛为还原剂还原环合生成(6aR) 1,3 二苄基 4 (4 甲氧羰基丁基) 二氢 噻吩并[3,4 d]咪唑 2 酮(Ⅶ),成功地建立了生物素的立体化学骨架,收率达37%。     

2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-1,4-苯酚的合成及其副产物的研究

2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯酚与2-甲基丁烯醇在BF3OEt2的催化下进行傅-克烷基化反应合成2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-烯-1-丁基)-1,4-苯酚。对鲜见文献报道的副产物2,2,5-三甲基-3-氢-6-羟基-7,8-二甲氧基-苯并吡喃进行了结构鉴定并推测了其形成机理,在原料辅酶Q0、甲基丁烯醇和BR的配比为1：1.5：0.19(摩尔比),反应温度45℃,滴加时间30min,反应时间2h的条件下收率达90.24％。     

药物中间体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的合成工艺改进

以邻羧基苯甲醛为初始原料,经Wittig-Horner反应,环合,水解,酸化得到奥拉帕尼重要中间体2-氟-5-[(4-氧代-3 H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,总收率为75.3%,较文献[8-13]提高12%。各步关键中间体及目标物结构经MS和~1H NMR确证。改进后的工艺操作简便,成本降低,工业化生产的市场竞争优势更大。     

强酸性离子交换膜催化合成5-乙氧羰基-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

在HF-101强酸性离子交换膜的存在下,由茴香醛、乙酰乙酸乙酯与脲一步合成了5 乙氧羰基 4 (4 甲氧苯基) 6 甲基 3,4 二氢嘧啶 2(1H) 酮。当茴香醛、乙酰乙酸乙酯与脲的摩尔比为1:2:5,乙醇作溶剂,4g离子交换膜,回流2h,产物收率达95 2%。同时研究了离子交换膜作为催化剂的重复使用情况。     

2-[7-氟-4-（3-碘-丙-2-炔基）-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并嗯嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮的合成

标题化合物（B2055）是具有较高原卟啉原氧化酶抑制剂除草活性的N-苯基酞酰亚胺类新化合物，合成该化合物的关键步骤是2-[7-氟-4-（丙-2-炔基）-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并曝嗪[b][1，4]-6-基]-4，5，6，7-四氢-2H-异吲哚-1，3-二酮（丙炔氟草胺，flumioxazin）的碘化。为寻求更经济和可工业化的合成路线，考察了不同的碘化剂、溶剂、原料配比、反应温度及反应时间对丙炔氟草胺的转化率和产品B2055收率的影响，在以醋酸为溶剂，氯化碘为碘化剂，原料丙炔氟草胺与氯化碘的物质的量比为1：3，反应温度为20℃，反应时间为60min的工艺条件下，原料丙炔氟草胺转化率为92．2％，产品B2055收率为90．7％。     

(Z)-7-苯亚甲基-5H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7H)-酮的合成

以2-碘苯酚和2-氟硝基苯为原料,经Ullmann缩合、还原、Sonogashira偶联、羰基环化反应首次合成了(Z)-7-苯亚甲基-5 H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7 H)-酮,总收率34.9%。产物结构经1 H NMR、13C NMR和MS表征。     

2-[7-氟-4-(3-碘-丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并(噁)嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮的合成

标题化合物(B2055)是具有较高原卟啉原氧化酶抑制剂除草活性的N-苯基酞酰亚胺类新化合物,合成该化合物的关键步骤是2-[7-氟-4-(丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮(丙炔氟草胺,flumioxazin)的碘化。为寻求更经济和可工业化的合成路线,考察了不同的碘化剂、溶剂、原料配比、反应温度及反应时间对丙炔氟草胺的转化率和产品B2055收率的影响,在以醋酸为溶剂,氯化碘为碘化剂,原料丙炔氟草胺与氯化碘的物质的量比为1∶3,反应温度为20℃,反应时间为60 min的工艺条件下,原料丙炔氟草胺转化率为92.2%,产品B2055收率为90.7%。