N-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的手性拆分

(-)-(1R,4S)-N-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮是抗艾滋病药物阿巴卡韦的重要中间体。今以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料,先与(Boc)2O反应生成外消旋体(±)-N-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮,再以固定化脂肪酶作为拆分试剂选择性拆分制得。试验中分别使用了三种酶,三种酶均表现出较好的反应活性和较高的反应收率,其中固定化酶Lipozyme RM IM的反应活性最高,对其催化的酶促反应进行了优化,得到最佳的反应条件:以异丙醚为反应溶剂,酶与底物质量投料比为1.5/2.0,反应温度为30℃,收率46.5%,对映体过量大于99%。结构经1H-NMR确证。该方法成本低,酶的选择性、催化活性和反应收率高。     

8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺盐酸盐的合成研究

报道了一种8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-胺盐酸盐的简便制备方法。以8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮为原料,通过刘卡特反应,再与氯化氢二氧六环溶液成盐得到目标化合物。产物结构经1H NMR和ESI-MS确证。最佳反应条件为:反应温度室温,反应溶剂甲醇/水,甲酸铵用量5当量,Pd/C催化剂用量为原料质量的10%,反应时间16 h,收率为67.0%。     

氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐合成工艺研究

以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料,采用亚硝化和金属还原两步法与氯胺法制备氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐,利用正交实验研究了工艺条件对产品收率的影响。实验说明,亚硝化和金属还原两步法适合工业化,亚硝化温度85℃,溶液pH值1.5,还原温度30℃,N-亚硝基-氮杂双环[3.3.0]辛烷被锌粉还原,氮-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的总收率大于90%。     

(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的合成

以环戊二烯和二氯乙酰氯为原料,经环加成和Baeyer-Villiger氧化制得3,3-二氯-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(4),收率65.3%.然后经光学活性苯乙胺(PEA)拆分后,与多聚甲醛经Prins反应、粗产品不经分离,直接水解得(3aR,4S,5R,6aS)-3,3-二氯-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(6),收率26.4%.最后用锌粉还原得(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(2),收率96.4%.     

替卡格雷关键中间体手性氨基环戊三醇的合成

以D-丙氨酸为原料,经酯化、Boc保护氨基、酯基羟胺化、羟胺氧化、Diels-Alder加成、烯烃双羟基化、邻二羟基的亚异丙基保护、脱N-酰基保护基、钯炭催化氢解等反应制备了(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇(Ⅰ)。对工艺路线中影响收率的关键步骤进行了反应条件优化。结果表明:(R)-N-Boc-丙氨酸异羟肟(Ⅴ)的制备采用(R)-N-Boc-丙氨酸甲酯(Ⅳ)为原料,收率为90.0%;(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]丙-1-酮(Ⅵ)的制备采用Swern氧化和Diels-Alder环加成"一锅"反应,收率为83.1%;(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R,5R)-5,6-二羟基-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]丙-1-酮(Ⅶ)的制备过程中使用了廉价且低毒的高锰酸钾,收率达85.0%。改进后目标产物的总收率达到了59.8%。     

（R，R）-2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷的合成

（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷是莫西沙星合成过程中的一个副产物,对莫西沙星成品质量有较大影响。本文以8-苄基-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷为起始原料,经L-（＋）-酒石酸拆分,Pd／C催化加氢脱苄基,纯化制得含量〉99．5％的（R,R）-2,8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷,总收率66．5％,并优化了合成工艺。     

(1R, 2R)-反式环己烷二甲酸的合成工艺

以六氢苯酐为原料,采用顺反异构化反应合成反式-1,2-环己烷二甲酸;然后,选用较为廉价的R-(+)-α-甲基苄胺(R-PEA)作为拆分剂,通过手性拆分、酸化合成(1R,2R)-反式环己烷二甲酸。探讨了催化剂种类、反应温度和反应时间对产品顺反式比例的影响;同时考察了溶剂种类和用量对手性拆分效果的影响。反式-1,2-环己烷二甲酸的最优合成工艺条件为:硫酸为催化剂,反应温度120℃以上,反应时间12 h左右,在该反应条件下产品收率为80%;采用1HNMR测定了产物中反式质量分数为99.3%;最佳手性拆分条件为:甲醇作溶剂,n(反式-1,2-环己烷二甲酸)∶n(R-PEA)=1∶1,每10 g反式-1,2-环己烷二甲酸加入30 mL甲醇,在该反应条件下(1R,2R)-反式环己烷二甲酸·(R)-PEA盐的收率可达38%;经过酸化后得到(1R,2R)-反式环己烷二甲酸,酸化收率为85%;采用手性柱HPLC测定了目标产物的光学纯度(ee值)为98.48%。     

串联式一锅法合成2,6-二氧杂双环[3.3.1]壬烷衍生物

利用6-庚烯-2,4-二醉与不同的醛酮化合物在三氯化锢和浓盐酸存在下,以二氯甲烷做溶剂进行Prins反应,得到一系列3,7-二取代-2,6-二氧杂双环[3.3.1]壬烷衍生物.该反应条件简单,三氯化锢在其中起关键作用.产物的相对构型用NOESY测试进行了表征.     

(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋

为提高抗抑郁药度洛西汀合成收率,降低生产成本,研究了中间体拆分副产物(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在不同有机羧酸溶剂、反应温度、反应时间、共溶剂剂量下的消旋化反应。实验表明,以乙酸作溶剂,温度90℃,x(水杨醛)=0.1作共溶剂,反应8 h,最后消旋率达到100%,收率为70%。在同样实验条件下将反应投料量扩大至200 g,平均消旋率达99.2%,平均收率达90.8%,所得消旋体可以重新用于光学拆分及合成产物度洛西汀。     

D-酒石酸拆分外消旋α-苯乙胺工艺研究

以D-酒石酸为拆分试剂,采用程序降温结晶法,对外消旋α-苯乙胺的拆分工艺进行了探究。通过对结晶的工艺、溶剂、温度等条件的优化试验,确定了外消旋α-苯乙胺的最佳拆分工艺,其中(R)-(+)-α-苯乙铵.D-酒石酸盐晶体收率高达95.0%,水解、精馏得(R)-(+)-α-苯乙胺,收率86.5%,ee值为93.0%,[α]2D0+38.3°。同时,开发了一种在四氢呋喃溶液中硫酸酸化D-酒石酸钠回收D-酒石酸的新方法,D-酒石酸的回收率93.0%。其拆分工艺简单,生产成本低,具有良好的工业应用价值。     

生物聚合物单体2,3,4,5-O-四乙基-D-葡萄糖酸-1,6-内酯的简便合成

报道了一种生物聚合物材料的重要单体四乙基-D-葡萄糖酸-1,6-内酯的简便合成方法。室温下以工业原料D-葡萄糖酸-1,5-内酯为起始物,在三苯氯甲烷、吡啶溶液中反应得到三苯甲基保护6-羟基的葡萄糖酸内酯,后者在w(KOH)=30%的甲醇溶液中断裂内酯键,所得葡萄糖酸盐溶于二甲亚砜,0℃时加入氢化钠(12倍摩尔)、溴乙烷(11倍摩尔),25℃搅拌3 h,得6-O-三苯甲基-2,3,4,5-O-四乙基葡萄糖酸乙酯,三步收率40%,后者在V(乙酸)/V(水)=4溶液中70℃反应2 h脱去6-三苯甲基,KOH水溶液中水解除去乙酯键、w(HCl)=5%的盐酸酸化得到重要中间体D-四乙基葡萄糖酸(Ⅵ),最后经双环己基碳化二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)、4-二甲氨基吡啶盐酸盐(4-DMAP.HCl)脱水成环合成了目标化合物。对上述合成路线进行了优化,羟基的乙基保护反应中,加入过量氢化钠(23倍摩尔),反应结束后加入甲醇和水,所得强碱性溶液断裂乙酯键,产物脱去三苯甲基得到化合物(Ⅵ),实现了羟基保护和羧基脱保护一步法合成,减少了分离提纯步骤。产物结构经核磁共振表征。     

对氟间苯氧基苯甲醛的合成

研究和优化了以4-氟-3-苯氧基甲苯(Ⅳ)为起始原料,经氯化反应,氧化反应合成对氟间苯氧基苯甲醛(Ⅶ)的方法。考察了催化剂用量,不同溶剂对氯化反应产物收率的影响和反应物配比对氧化水解反应产物收率的影响。氯化反应的最佳反应条件是选择CC l4作溶剂,在72~76℃下通氯气回流反应4 h。催化剂为x(过氧化二苯甲酰)=4.1%(相对于Ⅳ);中间产品α-氯-4-氟-3-苯氧基甲苯(Ⅴ)和α,α-二氯-4-氟-3-苯氧基甲苯(Ⅵ)的氧化水解反应的最佳反应条件是n(Ⅴ+Ⅵ)∶n[(CH2)6N4]=1∶4;w(HAc)=50%的冰醋酸水溶液作溶剂,在104~108℃下反应4 h。氯化、水解联合总收率可达86.8%,气相色谱纯度w(Ⅶ)=98.3%。Ⅶ的结构经1HNMR,13CNMR,IR,元素分析和ESI-MS证实。     

6-2-氨丙基-2,3-二氢苯并呋喃的合成

以3-甲氧基苯甲醛为原料,经亨利反应、还原硝基和双键、氨基保护、傅-克酰基化、脱甲基、环合、羰基还原等反应,合成目的产物6-2-氨丙基-2,3-二氢苯并呋喃。并对硝基和双键的还原反应、傅-克酰基化和脱甲基反应的工艺条件进行了优化,得出较佳工艺条件:(1)化合物Ⅱ的还原反应:反应温度40℃,氢气压力4.0 MPa,Raney-Ni用量为化合物Ⅱ质量的8%,产物收率为78.6%;(2)合成化合物Ⅵ的反应:反应温度45℃,n(氯乙酰氯)/n(化合物Ⅳ)=1.4,反应时间6 h,产物收率为68.8%。     

磷钨钼酸催化合成4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2（H）-酮

以磷钨钼杂多酸为催化剂，无水乙醇为溶剂，苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为原料，合成了4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2（H）-酮，系统研究了催化剂用量、反应温度、反应时间、原料配比诸因素对产品收率的影响。实验表明：磷钨钼杂多酸是合成4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2（H）-酮的良好催化剂。确定的最优合成工艺条件为：尿素37．5mmol时，n（苯甲醛）：n（乙酰乙酸乙酯）：n（尿素）=1：1．2：1．5，催化剂用量为反应物料总质量的1．5%，反应温度为60℃，反应时间1．0h。在此条件下，产品收率可达44．6%.     

Enzymes in organic synthesis. 2. Synthesis of enantiomerically pure prostaglandin intermediates by Enzymatic Hydrolysis of (1SR, 5RS, 6RS, 7RS)-7-acetoxy-6-acetoxymethyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one

Subtilisin DY as well as alkaline protease from Bacillus licheniformis 41 p catalyze the hydrolysis of (1SR, 5RS, 6RS, 7RS)-7-acetoxy-6-acetoxymethyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one ( rac-1 ) with practically useful enantio- and regioselectivity. Under the hitherto found optimal conditions (1S, 5R, 6R, 7R)-7-hydroxy-6-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-one ( 4 ), an important intermediate in prostaglandin syntheses, could be prepared in a yield of 16% with an enantiomeric excess of 99%. The enantiomer ( ent-4 ) was obtained with the same enantiomeric excess in 20% yield. The chemical yields are related to the racemic starting material rac-1 .     

催化加氢合成6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并口恶嗪-3(4H)-酮

6-氨基-7-氟-2H-1,4-苯并口恶嗪-3(4H)-酮(Ⅱ)是合成除草剂丙炔氟草胺的关键中间体,该文采用雷尼镍催化加氢还原7-氟-6-硝基-2H-1,4-苯并口恶嗪-3(4H)-酮(Ⅰ)高收率的制得了目标化合物Ⅱ,确定了最佳合成工艺条件:反应温度80℃,反应时间5 h,催化剂用量为原料质量的5%,氢气压力6 MPa,产品的收率95.2%,质量分数98.5%,溶剂和催化剂循环使用5次,对收率和产品质量分数无影响。产品结构经元素分析、红外光谱、核磁共振确证。     

生物素中间体:(6aR)-1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮的合成

以L 半胱氨酸盐酸盐为起始原料,依次以苯甲醛,氰酸钠为关环试剂环化合成(7aR) 3 苯基 1H,3H 咪唑并[1,5 C]噻唑 (6H,7aH)5,7 二酮(Ⅲ),然后于50℃下利用溴苄对N原子苄基保护,继而以锌为还原剂于80℃下开环合成N,N′ 二苄基 L 巯基海因(Ⅴ),经与己二酸单甲酯酰氯于5℃下的酯化反应引入侧链,在氩气保护下以钛为还原剂还原环合生成(6aR) 1,3 二苄基 4 (4 甲氧羰基丁基) 二氢 噻吩并[3,4 d]咪唑 2 酮(Ⅶ),成功地建立了生物素的立体化学骨架,收率达37%。     

3-芳基苯并呋喃酮类化合物的合成

以50 %(质量分数,下同)乙醛酸水溶液(乙醛酸)和2,4-二叔丁基苯酚(烷基酚)为起始物,采用“酯化加成-烷基化-萃取结晶”的工艺路线合成了3-芳基苯并呋喃酮类化合物3-(3,4-二甲基苯基)-5,7-二叔丁基-3-氢苯并呋喃-2-酮(SHY-1)。全面系统地考查了反应温度、时间、压力、原料配比、催化剂及其用量等条件对产物收率的影响,并采用红外光谱、质谱、核磁共振及元素分析等方法对目标产物进行了分析。结果表明,酯化加成反应的乙醛酸与烷基酚摩尔比为1.3:1、反应温度为100 ℃、反应时间为3 h,烷基化反应的催化剂用量与烷基酚质量比为0.12:1、反应压力为-0.06 MPa、反应时间为2.5 h时,目标产物收率可达70.2 %。     

3-N-乙酰基-2-芳基-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁唑啉类化合物的合成与结构表征

首先以 4 硝基苯甲酸为原料,在w(H2SO4 ) =98%作用下,与无水乙醇反应制得 4 硝基苯甲酸乙酯 (Ⅰ ),收率 81 1%。再以无水乙醇为溶剂,于 105~110℃,与w(水合肼) =80%反应 8h,制得 4 硝基苯甲酰肼 (Ⅱ ),收率 78 3%。然后Ⅱ在乙醇作用下,回流温度 85~90℃分别与苯甲醛、2 氯苯甲醛、4 氯苯甲醛、2, 4 二氯苯甲醛、3 溴苯甲醛、4 甲氧基苯甲醛和苯乙酮反应,得到相应的酰腙 (Ⅲa~g),收率分别为 93 2%、91 8%、90 1%、91 4%、88 1%、85 7%和 82 8%。最后,Ⅲa~g分别与乙酸酐作用脱水环化成 3 N 乙酰基 2 芳基 5 (4 硝基苯基) 1, 3, 4 口恶唑啉类化合物 (Ⅳa~g),收率分别为 83 1%、85 6%、82 5%、79 5%、76 2%、73 1%和 70 8%。通过元素分析,IR,1HNMR和MS对化合物Ⅳa~e的结构进行了表征。     

6-(3-甲基-4-对甲苯磺酰基-2-丁烯基)-2,3,4,5-四甲氧基甲苯的合成

对甲酚(Ⅰ)在铁粉催化下与溴反应得到2,3,6 三溴 4 甲基苯酚(Ⅱ)(收率78%);Ⅱ在碘化亚铜催化下与甲醇钠反应后再与硫酸二甲酯反应得到2,3,4,5 四甲氧基甲苯(Ⅲ)(收率92 5%);Ⅲ与溴反应得到6 溴 2,3,4,5 四甲氧基甲苯(Ⅳ)(收率85%);Ⅳ与镁反应得到格氏试剂后,在碘化亚铜催化下与(E) 4 氯 2 甲基 1 对甲苯磺酰基 2 丁烯(Ⅴ)偶联反应合成了辅酶Q10中间体6 (3 甲基 4 对甲苯磺酰基 2 丁烯基) 2,3,4,5 四甲氧基甲苯(Ⅵ)(收率81%)。四步反应总收率49 6%,产物经1HNMR确证其双键为E 异构体。