天然药对CYP3A 的影响

天然药在我国及东南亚国家应用相当广泛, 在欧洲及美国, 天然药正日益受到重视。天然药成分虽复杂, 但其单体或有效成分与合成药一样, 大多数是通过细胞色素P450 酶(CYP450)代谢。CYP3A 是很重要的CYP450 酶系, 临床上一半以上药物由其代谢。目前很多体外、体内实验证明多种天然药及其成分广泛影响CYP3A, 从而在合并用药时, 导致药物间的相互作用。研究天然药对CYP3A 的调控不仅对安全合理用药有指导作用, 而且对于新药研发和揭示药物相互作用机制都有指导意义。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对沙格列汀疗效的影响

目的: 探讨P450酶CYP3A5和P-糖蛋白MDR1基因多态性对沙格列汀降糖疗效的影响。方法: 98例2型糖尿病患者及84例健康对照抽取静脉血并提取DNA,用PCR-RFLP方法进行CYP3A5和MDR1基因分型。患者均口服二甲双胍8周后加用沙格列汀继续8周治疗,测定沙格列汀用药前后的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等临床指标。运用SPSS软件结合临床资料进行统计分析。结果: CYP3A5与MDR1各基因型的一般情况如年龄、性别、体重指数、腰臀比、空腹血糖、餐后血糖等均无统计学差异（P均>0.05）。二甲双胍和沙格列汀8周治疗后比较治疗前后不同基因型临床指标的差异发现：CYP3A5*3/*3基因型患者的空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、空腹血清胰岛素、糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于CYP3A5*1/*1和*1/*3基因型患者（P均<0.05）。MDR1 C3435T多态性CC基因型患者空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于MDR1 C3435T的CT和TT基因型患者（P均<0.05）。结论: CYP3A5*1、*3基因型与MDR1 C3435T多态性能够影响2型糖尿病患者沙格列汀降糖疗效。其中,CYP3A5*3/*3基因型与MDR1 C3435T CC基因型患者降糖疗效更好。     

肠道菌群对药物代谢动力学的影响及其在仿制药质量与疗效一致性评价中的思考

仿制药占我国化药市场的95%以上,其质量直接关系到国民用药的疗效和安全。以药代动力学参数为终点的生物等效性评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要内容。肠道菌群被认为对药物的药代动力学具有重要影响。本文综述了肠道菌群对药代动力学影响并分析其在仿制药质量与疗效一致性评价中的潜在意义。     

有限采样法评价肝脏CYP3A 代谢活性的实验研究

目的 以细胞色素P450(CYP) 3A 探针药物咪哒唑仑(MDZ) 的系统清除率(Cls) 为指标, 评价有限采样法(LSS) 预测肝脏CYP3A 抑制状态下代谢活性的可行性。方法 采用系列剂量的CYP3A选择性抑制剂酮康唑预处理大鼠, 静脉注射MDZ后在若干时间点收集血浆样品并检测MDZ 浓度,经逐步回归分析和Jack-knife 验证建立LSS 模型。对经相同处理的另一随机群体进行验证分析, 评价该LSS 模型方程的准确性和重现性。结果 由两点(60 、90 min) 或三点(30 、60 、90 min 或30 、60 、120 min) 血浆药物浓度建立的LSS 预测模型所得到的Cls 估计值(Clest) 与实际计算值(Clobs) 之间具有良好的相关性, 误差小, 特别是两点LSS 模型则更为简便。结论 本研究结果表明, 以MDZ Cls 为指标, 采用LSS 评价大鼠肝脏CYP3A 抑制状态下的代谢活性是一种准确而简便的方法, 为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整治疗药物的给药方案提供了理论依据和实验室证据。     

仿制药一致性评价现状调查及对策

为提升已上市的仿制药质量水平,淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种,国家食品药品监督总局全面启动了仿制药一致性评价工作。在调查我国仿制药现状的基础上,本文分析了当前仿制药一致性评价工作面临的一些制约因素,并最终有针对性地提出了解决对策,供业内及监管部门参考。     

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。     

CYP3A酶活性测定方法与依托泊苷个体化给药方案

目的: 探索白血病患者体内依托泊苷(VP16)浓度与CYP3A酶活性(CA)的相关性。方法: 采用HPLC法分别测定20例白血病患者血浆中VP16浓度及尿液CA,进行相关性分析。结果: 白血病患者体内VP16浓度与CA元相关性,而与CA 的常用对数(lgCA)线性相关,相关系数r=0.969。结论: 通过测定CA制定VP16 给药方案是可行的。     

miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用

目的: 观察miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用。方法: 用不同浓度游离长链脂肪酸（FFA）刺激张氏肝细胞,使之成为脂肪变性肝细胞。通过荧光定量PCR和Western blot测定CYP3A4 mRNA和蛋白表达以及miR-150表达。生物信息学分析并构建野生型CYP3A4 3′-UTR双荧光素酶报告载体,与miR-150模拟物共转染。另外,在张氏肝细胞和脂肪变性肝细胞中分别转染miR-150模拟物和抑制剂,检测CYP3A4 mRNA和蛋白表达。 结果: 张氏肝细胞经1 mmol/L FFA诱导24 h后,与对照组相比,脂肪变性肝细胞中CYP3A4 mRNA和蛋白表达均显著下降（P<0.05）,miR-150表达上升（P<0.05）。经生物信息学分析发现CYP3A4为miR-150的靶基因,转染质粒和miR-150模拟物后,荧光活性下降。miR-150模拟物可使CYP3A4 mRNA表达呈浓度梯度下降（P<0.05）,也可使CYP3A4蛋白表达下降;miR-150抑制剂使CYP3A4 mRNA表达上升（P<0.05）。结论: miR-150可直接与CYP3A4的3'-UTR结合,进而直接调控CYP3A4的表达。     

药用辅料对细胞色素P450氧化酶的作用研究进展

药用辅料可显著影响药物代谢酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的活性,进而影响药物的代谢、疗效和安全性。药用辅料的生物学效应研究应引起重视。本文查阅了国内外发表的相关文献,进行了分析、综合。     

黄连素对HepG2细胞CYP3A4和P-gp的影响和作用机制研究

目的: 阐明黄连素即盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BBR)对人肝癌细胞HepG2中细胞色素P450 3A4(CYP3A4)、多药耐药基因(MDR1)在mRNA和蛋白水平表达的影响,初步探讨黄连素对CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的影响及其作用机制。方法: 采用MTT法检测不同浓度的BBR(1~100 μg/mL)对HepG2细胞活力的影响;并在BBR对HepG2细胞毒性较小的浓度范围进行实验,实验分为空白对照组、不同浓度BBR组、诱导剂利福平(Rif)组以及不同浓度BBR和Rif共同给药组,与对数期HepG2细胞孵育48 h后,提取细胞RNA和总蛋白,分别采用荧光定量PCR法(QRT-PCR)、Western blot法检测HepG2细胞中CYP3A4、MDR1、孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)、视黄醛X受体(retinoid X receptor,RXR)在mRNA水平的表达和CYP3A4、P-gp在蛋白水平的表达。结果: BBR在1~40 μg/mL 浓度范围内对HepG2细胞毒性小,细胞活力大于80%,超过 40 μg/mL 时对细胞毒性大,细胞存活率低。Western blot结果表明,与空白对照组比较, 0.1、0.5 和 2 μg/mL BBR对HepG2细胞CYP3A4和P-gp蛋白的表达有诱导作用(P<0.05),但10、40 μg/mL BBR对HepG2细胞CYP3A4和P-gp蛋白的表达有显著性抑制作用(P<0.01)。QRT-PCR结果表明,与空白对照组比较,10、20和 40 μg/mL BBR均对HepG2细胞PXR、CYP3A4、MDR1 mRNA的表达有显著抑制作用(P<0.05);但 10 μg/mL BBR对RXR mRNA无显著性影响(P>0.05),20、40 μg/mL BBR对RXR mRNA有显著的抑制作用(P<0.05)。结论: 黄连素对CYP3A4和P-gp有双向作用,低剂量时诱导,高剂量时抑制,并且其作用很有可能通过PXR信号通路实现。     

细胞色素P450 3A 选择性探针药物的评价

理想的细胞色素P450 3A(CYP3A) 探针药物有助于检测CYP3A 活性, 辅助临床合理用药。本文对CYP3A 选择性探针药物进行比较和综合分析, 评价各种CYP3A 选择性探针药物的特点, 阐明对临床合理用药的指导意义。在已筛选的CYP3A 选择性探针药物中, 咪哒唑仑是一较理想的探药。     

银杏叶提取物对细胞色素P450 影响的研究进展

银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract, GBE)是目前使用最为广泛的中草药之一。GBE 与其他药物合用是否产生药物相互作用得到关注。GBE与其他药物合用, 可能通过影响肝药酶的活性发生药物相互作用, 其中GBE 对肝药酶的诱导或抑制作用的研究较为深入。本综述回顾了近年来报道的关于GBE 对细胞色素P450 CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19 的影响。