基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

中性粒细胞缺乏患者万古霉素群体药代动力学模型的建立

目的：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型。方法：收集我院血液内科静脉使用万古霉素的中性粒细胞缺乏成人患者（n=77）的临床资料和用药信息，监测万古霉素血药谷浓度和峰浓度，使用非线性混合效应模型（NONMEM）的建模方法建立该人群的万古霉素PPK模型并进行评估和验证。结果：所建模型为二室模型，最终模型公式为：清除率CL=6.84×（BW/70）0.75×（CLCR/116）0.895×exp（η1），中央室分布容积V1=20.5×（BW/70）×exp（η2），室间转运速率Q=15.2×（BW/70）0.75×exp（η3），外周室分布容积V2=50×（BW/70）×exp（η4），（BW为体质量，CLCR为肌酐清除率）。采用拟合优度图和模型预测诊断图以及非参数Bootstrap法进行模型的内部验证，采用26个相同入组条件的患者数据进行外部验证，表明模型具有良好的稳定性和准确性。结论：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素PPK模型，有助于实现该人群万古霉素的个体化应用。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象，餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片，4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度，以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析，建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型，模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h，表观分布容积（V/F）为556 L，吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现，肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定，能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征，可用于临床个体化给药方案的制订。     

乳腺癌患者体内他莫昔芬的群体药代动力学研究

目的:考察他莫昔芬（TAM）在乳腺癌患者体内的药物代谢动力学特征,以及可能的影响因素。方法:采集规律服用TAM的乳腺癌患者的血液样本,使用HPLC-MS/MS测定TAM及其代谢产物Endoxifen的血药浓度,以非线性混合效应模型法（NONMEM）进行分析,得到群体药代动力学参数,与文献中TAM药代动力学参数进行比较,并用Bootstrap对最终模型进行验证。结果:共29例患者参加该研究,平均年龄（46.9±6.4）岁,体质量指数（BMI）为（23.70±2.87） kg/cm2。最终模型的药代动力学参数估计值分别为,Ka为0.830 h-1;CLTAM为6.61 L/h;CLMET为0.707 L/h;VTAM为753 L;VEND为400 L;CLEND为5.10 L/h;Q为61.8 L。协变量筛选,在向前包容过程中显示有机阴离子转运多肽OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对代谢常数CLTAM有影响（P<0.05）,但向后剔除过程未发现有显著性影响的协变量（P<0.001）。Bootstrap结果显示最终模型稳健率达96.8%。结论:本研究成功构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,并从定量的角度为TAM临床个体化用药提供参考信息。     

利奈唑胺组织穿透性及在感染组织中的药效学

利奈唑胺对革兰阳性(G⁺)菌抗菌作用强,具有较好的药代动力学特征,组织穿透性好,血浆或血清中＞50%利奈唑胺可以穿透到感染组织,在不同感染组织针对不同病原菌PK/PD参数有所不同,中国人群利奈唑胺敏感菌最小抑菌浓度(MIC)为 0.5~2 μg/mL,对特定病原菌具有抗生素后效应,是治疗G⁺菌感染的糖肽类多重耐药的最后防线。本文就利奈唑胺针对G⁺菌感染治疗的组织穿透性及在感染组织中的药效动力学作一综述,为临床合理选用利奈唑胺提供参考。     

体外膜肺氧合技术对重症患者体内达托霉素药代药效学的影响

目的：探讨体外膜肺氧合治疗（ECMO）对重症感染患者达托霉素药动学/药效学（PK/PD）的影响。方法：入选24位重症感染患者其中ECMO组和非ECMO组各12例,静脉滴注达托霉素500 mg qd,待药物达稳后于不同时间点采集静脉血,测定血药浓度,计算并比较组间药代动力学参数,使用蒙特卡罗模拟评估达托霉素相同给药剂量下在不同人群中的靶向达成概率（PTA）,通过应用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的达托霉素MIC分布计算累积反应分数（CFR）。结果：ECMO与非ECMO组患者静滴达托霉素500 mg qd后,Cmax分别为（85.5±25.4） μg/mL和（79.4±29.2） μg/mL,AUC0-24分别为（674.2±267.2） mg·L-1·h和（952.9±304.5） mg·L-1·h,t1/2分别为（10.9±2.1） h和（11.6±4.3） h,Vd为（0.21±0.12） L/kg和（0.150±0.061） L/kg,CL为（13.3±4.7） mL·h-1·kg-1和（9.2±3.4） mL·h-1·kg-1,AUC0-24和CL在两组间存在显著性差异,增加其余各药动学参数无显著性差异。蒙特卡洛模拟结果表明,当MRSA对达托霉素敏感性下降时（MIC≥1 mg/L）,ECMO组PTA值和CFR值均小于90%。结论：体外膜肺氧合装置会在一定程度上影响达托霉素于重症感染患者体内的药代动力学特征。对于绝大多数行ECMO重症患者来说,当MIC≥1 mg/mL时,标准给药剂量的达托霉素无法有效覆盖MRSA所致感染,需要增加给药剂量以保证达托霉素CFR>90%。另外,建议此类患者实施达托霉素的治疗药物浓度监测,同时临床上应根据MRSA病原菌对药物的敏感性调整给药方案结论。     

伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展

伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异。本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析。阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据。     

华法林PPK/PD模型与多元回归法剂量模型的预测准确度比较

目的：比较华法林PPK/PD模型与多元线性回归法建立的6个剂量模型的预测准确度，以期为华法林PPK/PD模型的临床应用提供参考。方法：收集本院使用华法林钠片口服抗凝治疗的住院患者的相关临床资料，分别用PPK/PD模型与其他6个模型模拟预测值。利用SPSS 23.0软件进行实测值与预测值的配对t检验，采用平均预测绝对偏差和预测偏差百分比两个评价指标并绘制预测偏差箱式图并从数据总体、不同剂量组、不同基因型组分别比较。结果：研究共纳入50例患者，7个模型中，只有PPK/PD模型、Wen等人模型和都丽萍等人模型的预测值与实测值无统计学差异（P>0.05）。PPK/PD模型的预测准确度在总体数据、低中剂量、不同基因型患者间的预测准确度更高。Wen等人模型和李传保等人模型在高剂量组中的预测准确度较高。结论：华法林PPK/PD模型临床预测性能良好，可望为华法林精准给药提供参考。     

基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读及实践

目的:建立应用决策树模型进行丙戊酸血药浓度解读的模式,并将其应用于临床实践。方法: 临床药师依据丙戊酸血药浓度监测结果和患者病程建立决策树模型,应用决策树模型对血药浓度作解读,必要时应用群体药动学模型估算患者个体化给药剂量,辅助临床个体化用药。结果: 药师应用血药浓度决策树模型提出个体化给药建议,临床医师接受了药师建议并调整抗癫痫治疗方案,患者癫痫发作得到良好控制。结论:基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读模式可协助医师个体化用药。     

我院区2016年利奈唑胺临床应用合理性评价

目的: 评价湖南省人民医院院区2016年利奈唑胺临床应用的合理性及有效安全性,为其临床应用提供参考。方法: 采用回顾性研究,利用医院信息管理系统调取2016年使用利奈唑胺患者病例资料,设计调查表,统计用药合理率,分析不合理原因;计算临床治愈率,病原菌清除率及综合治愈率;监测用药前后红细胞、血红蛋白、血小板下降程度。结果: 利奈唑胺临床应用合理率为48.1%,不合理原因主要是适应症把握不准确及疗程不合理;临床有效率为40.4%,病原菌清除率为42.3%,综合治愈率为56.4%;骨髓抑制发生率为21.2%,发生的平均年龄为（81.4±8.7）岁,平均用药时间为（13.6±5.6） d。结论: 我院区利奈唑胺临床应用合理性有待提高,正确把握适应症和疗程将很大程度提高合理率;综合疗效尚可,老年患者需特别注意骨髓抑制的发生。     

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。     

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

目的:伏立康唑抗真菌活性强,抗真菌谱广,但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述,为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析,描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型,4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群,制定个性化给药方案尤为重要。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性研究

目的：比较单次空腹条件下口服甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者体内的药代动力学行为,评价受试试剂（T）和参比试剂（R）的生物等效性。方法：采用单中心、随机、开放、两制剂、三周期、三序列（TRR、RTR、RRT）、部分重复交叉试验设计,试验每周期空腹状态下给药一次（0.2 g）,36例健康受试者随机分为3组,每组12例。结果：36例健康受试者（女性9例,平均年龄31岁）入组试验。受试制剂和参比制剂的药代动力学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经自然对数转化后的单侧95%置信区间上限分别为－0.0908、－0.0577、－0.0541,单侧95%置信区间上限均小于0;受试制剂与参比制剂的索拉非尼药代动力学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值分别为101.65%、100.12%、99.24%,均在80.00%～125.00%范围内,因此受试制剂和参比制剂索拉非尼的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞在空腹状态下生物等效性成立。结论：受试者空腹单次口服0.2 g甲苯磺酸索拉非尼片安全性和耐受性良好。受试制剂与参比制剂在空腹给药状态下生物等效。     

右美托咪定对脓毒症大鼠肾功能及血清炎症因子的影响

目的：探讨右美托咪定（Dex）对脓毒症大鼠肾功能及血清炎症因子的影响。方法：选取60只雄性SD大鼠为实验对象,采用随机数字法将其分为空白组、模型组以及Dex组（n=20）,空白组不采取任何措施,模型组及Dex组采用静脉注射脂多糖制备脓毒症大鼠模型。随后Dex组泵注右美托咪定注射液7 μg·kg-1·h-1,15 min后剂量降低至5 μg·kg-1·h-1,持续泵注30 min,模型组泵注等体积生理盐水。术后12 h、24 h、48 h,每组各取6只大鼠,取腹腔静脉血,应用比色法测定三组血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平,免疫酶联吸附实验（ELISA）测定三组血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平。取血后处死大鼠,取右侧肾脏,采用HE染色观察肾组织病理改变情况。结果：术后12 h、24 h、48 h,模型组、Dex组血清Scr、BUN水平均高于空白组（P<0.05）,Dex组低于模型组（P<0.05）;术后12 h、24 h、48 h,空白组Scr、BUN水平差异无统计学意义（P>0.05）,模型组及Dex组Scr、BUN水平依次增加（P<0.05）。术后12 h、24 h、48 h,模型组、Dex组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均高于空白组（P<0.05）,Dex组低于模型组（P<0.05）;术后12 h、24 h、48 h,空白组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平差异无统计学意义（P>0.05）,模型组及Dex组血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平依次增加（P<0.05）。术后12 h、24 h、48 h,HE染色病理切片显示,空白组未见肾脏组织异常改变,模型组与Dex组可见病理改变,且随着时间增加逐渐加重,Dex组各时间点病理改变均较模型组减轻。结论：右美托咪定保护脓毒症大鼠肾功能的作用可能与下调血清炎症因子表达水平有关。