CYP2D6基因多态性与抗精神病药物的个体化应用

CYP2D6是一种重要的细胞色素P450酶,存在着显著的基因多态性。CYP2D6在抗精神病类药物的代谢中发挥着重要作用,与许多抗精神病药物药动学及药效学的个体间变异存在着密切联系,检测CYP2D6基因型有助于患者抗精神病药物治疗方案的选择和调整,提高用药的安全性和有效性。本文综述CYP2D6基因多态性对抗精神病药物的药动学、不良反应及药物相互作用的影响,探讨了CYP2D6基因型检测在抗精神病个体化治疗中的应用前景。     

CYP2B6 基因多态性及其功能意义的研究进展

CYP2B6 是一个在药理和毒理学上均占有重要地位的代谢酶, 参与约7 %临床上常用药物代谢, 其中包括一些治疗窗较窄的药物。CYP2B6具有高度基因多态性, 在基因编码区和非编码存在许多单碱基突变。到目前为止, 已发现并被命名的等位基因有CYP2B6^*1 ~^*29。本文主要对CYP2B6 的基因多态性、种族差异及其在药物代谢上的功能意义等方面的研究进展进行综述。     

中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响

目的:研究中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响。方法:使用基因芯片技术测定中国健康志愿者CYP2D6的基因型,按照分型结果将志愿者分为四组,第1组:CYP2D6*2W*10W,第2组:CYP2D6*2H*10W或CYP2D6*2M*10W,第3组:CYP2D6*2M*10H,第4组:CYP2D6*2M*10M,每组筛选10人,共40人。各组志愿者单次口服100mg美托洛尔后,使用HPLC方法测定血和尿中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔(HM)的浓度,研究其在不同基因型志愿者体内的药代过程。结果:第2组美托洛尔及其HM的主要药动学参数与第1组相比均没有统计学差异。第3组美托洛尔的t_1/2、AUC、C_max显著高于第1组(P<0.05);而HM的t_1/2延长47.3%,AUC降低56.0%(P<0.05)。第4组美托洛尔的t_1/2、AUC、C_max均显著高于第1组(P<0.05)和第3组(P<0.05);HM的t_1/2、AUC、C_max与第1组和第3组相比均有统计学差异(P<0.05),且呈现基因剂量效应。第3组和第4组的口服清除率和肾清除率均低于第1组,而0～24h代谢比率分别为第1组的1.82倍和3.96倍。结论:CYP2D6*2对于美托洛尔的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6*10可降低酶活性,且CYP2D6*10纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大,呈现基因剂量效应。     

CYP2D6*10和CYP2C19*2基因型多态性与接受他莫昔芬治疗乳腺癌患者生存率的相关性研究

目的: 研究CYP2D6^*10和CYP2C19^*2基因型多态性与接受他莫昔芬(tamoxifen, TAM)治疗乳腺癌患者生存率的相关性研究。方法: 选择2009至2004年本院甲乳外科和肿瘤内科收治的171名术后服用TAM治疗的雌激素阳性乳腺癌患者,调查TAM使用情况和生存状态等相关资料;收集相关的石蜡组织切片用于DNA提取;用PCR技术检测CYP2D6^*10和CYP2C19^*2基因型多态性;查明CYP2D6^*10和CYP2C19^*2基因型多态性与患者生存率的相关性。结果: 本次研究中,CYP2D6Wt/Wt、CYP2D6Wt/^*10和CYP2D6^*10/^*10基因型的总生存率(overall survival,OS)类似,差异无统计学意义(P>0.05)。CYP2C19^*2/^*2基因型的5年OS明显优于CYP2C19 Wt/Wt,差异具有统计学意义(P<0.05);CYP2C19^*2/^*2基因型的10年OS明显优于CYP2C19 Wt/Wt和CYP2C19 Wt/^*2,差异具有统计学意义(P<0.05);但是CYP2C19Wt/Wt与CYP2C19 Wt/^*2的5、10年OS差异无统计学意义(P>0.05)。结论: 研究结果显示,CYP2D6^*10基因型多态性与服用TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间不存在相关性;CYP2C19^*2基因型多态性与接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间存在相关性,CYP2C19^*2/^*2接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率最高,CYP2C19 Wt/^*2生存率较高,CYP2C19 Wt/Wt较低。     

CYP2A6*4基因多态性对右美托咪定药动学的影响

目的: 在CYP2A6*4突变频率高的中国人中测定CYP2A6*4等位基因对右美托咪定药代动力学的影响,为临床提供参考。方法: 31名手术患者通过静脉泵接受0.5 μg/kg右美托咪定后,抽取多个时间点的血样,测定血药浓度以及CYP2A6*4的多态性,并进行统计分析。结果: 9名患者为*1/*4或*4/*4,22名患者为*1/*1。主要药代动力学参数如下,曲线下面积（AUC）为（1 396.19±332.47）h·ng·L^-1,峰值血药浓度（C _max）为（495.50±104.90）ng/L,分布容积（V）为（0.68±0.20）L/kg,清除率（CL）为（0.38±0.11）L·h ^-1·kg^-1,分布半衰期（t _1/2α）为（0.05±0.01）h,消除半衰期（t _1/2β）为（2.53±0.04）h。在CYP2A6*1/*1,*1/*4和*4/*4患者中未发现显著的药代动力学差异。结论: 中国患者使用右美托咪定后,t _1/2β与公布的一致,但t _1/2α,V和CL较低。在制定右美托咪定的精准治疗方案时,可不予考虑CYP2A6*4突变。     

CYP2C9基因多态性及其功能意义研究进展

细胞色素氧化酶P4502C9(CYP2C9)是人类肝脏中一种重要药物代谢酶系统,代谢约10%临床上常用药物,特别是包括一些治疗指数较窄的药物。CYP2C9基因具有高度多态性,在基因编码区和非编码存在许多单碱基突变。到目前为止,新发现并已被命名的有CYP2C9*7~*30。本综述从基因结构-功能关系、突变等位基因在体内和体外的功能意义以及突变等位基因在人群和种族间的分布频率等方面总结了目前已知的突变等位基因最新研究进展。     

基因多态性对阿米替林代谢动力学、药效学和不良反应的影响

阿米替林是广泛应用于治疗重症抑郁症和创伤后应激障碍等多种精神疾病的三环类抗抑郁药。但在临床应用过程中发现,阿米替林的药物疗效存在较大个体差异,研究表明,CYP2D6、CYP2C19和ATP结合蛋白亚家族1抗体（ABCB1）等基因的多态性会影响阿米替林的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)、药效学(pharmacodynamics,PD)和不良反应(adverse reactions,ADR)。在本文中,通过对比CYP2D6和CYP2C19的基因多态性对阿米替林PK、PD和ADR的影响,发现当CYP2C19为快代谢型或正常代谢型时,CYP2D6的基因多态性对阿米替林总体代谢的影响更大,而CYP2C19为慢代谢型时,CYP2C19的基因多态性影响更大。该结论为阿米替林基于基因多态性的个体化给药提供了建议与证据支持。     

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。     

CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后的影响

目的：探讨CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后的影响。方法：前瞻性纳入接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗的226例老年急性脑梗死患者,采用DNA微阵列芯片法检测CYP2C19基因型并据此将患者分为快代谢组、中等代谢组和慢代谢组,记录患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分,重复测量资料方差分析研究三组NIHSS评分变化,以治疗前后NIHSS评分的下降幅度为标准评价患者预后,比较三组预后良好率的差异,二元Logistic回归分析探讨急性脑梗死预后的影响因素,观察三组药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）发生情况。结果：快代谢组、中等代谢组、慢代谢组分别有81例（35.8%）、108例（47.8%）和37例（16.4%）患者,预后良好率分别为86.4%,73.1%和64.9%,三组预后良好率差异有统计学意义（P<0.05）,且快代谢组显著高于慢代谢组（P<0.05）。重复测量资料方差分析显示,三组NIHSS评分随时间的变化趋势不同,且治疗后快代谢组NIHSS评分显著低于中等代谢组和慢代谢组（P<0.05）;二元Logistic回归分析显示,快代谢组患者应用氯吡格雷临床预后良好的概率是慢代谢组患者的3.447倍（OR=3.447, 95%CI: 1.364-8.712, P=0.009）,有糖尿病患者应用氯吡格雷临床预后良好的概率是无糖尿病患者的62.7%（OR=0.627, 95%CI: 0.268-1.331, P=0.001）。三组ADR总发生率相近（P>0.05）。结论：CYP2C19基因多态性对老年急性脑梗死患者应用氯吡格雷临床预后有影响,且快代谢型患者治疗效果优于慢代谢型。     

CYP2C19基因多态性真核表达载体的构建及稳定转染细胞系的建立

目的: 构建细胞色素P450 CYP2C19^*1、^*2、^*3真核表达载体,并分别转染人肝癌细胞(HepG2),建立高表达目的基因的稳定转染细胞系。方法: 应用化学合成法合成CYP2C19^*1(野生型)序列,再以此为模板,体外定点突变PCR法构建^*2、^*3(突变型)。DNA重组技术将其定向插入到真核表达载体pcDNA3.l(-),经菌落PCR、酶切以及测序鉴定后,脂质体转染法转染HepG2细胞,通过G418选择培养,建立稳定转染细胞系,RT-PCR、Western Blot 分别检测CYP2C19^*1、^*2、^*3 mRNA以及蛋白的表达。结果: 成功构建了pcDNA3.1(-)-CYP2C19^*1、^*2、^*3表达质粒,并建立了相应稳定转染细胞系。进一步的RT-PCR和Western Blot检测结果表明,目的基因均得到了稳定的表达。结论: 人CYP2C19^*1、^*2、^*3稳定表达细胞系为研究创新药物或新药先导化合物临床前代谢性质的筛选和预测以及为临床潜在药物相互作用提供了有效实验平台。     

不同时机静注阿扎司琼对术后静脉镇痛恶心呕吐的预防效果

目的 探讨阿扎司琼不同时机给药对术后静脉镇痛恶心呕吐(PONV) 的预防效果。方法 120 例ASA Ⅰ ~ Ⅱ级全麻下行腹部手术、术后自愿接受静脉镇痛的患者, 随机分为A 、B 、C 、D 四组, 每组30 例:A 组麻醉诱导前静脉注射阿扎司琼10 mg;B 组进腹探查后静脉注射阿扎司琼10 mg;C 组手术结束接镇痛泵之前静脉注射阿扎司琼10 mg;D 组作为对照组, 不使用阿扎司琼。四组镇痛泵药物配方均为芬太尼按20μg kg 加生理盐水至100 mL, 背景剂量、单次追加剂量、锁定时间均相同。分别于术后4 、8 、12 、24 、48 h 观察并记录患者的疼痛视觉模拟评分(VAS) 及Ramsay镇静状态评分、恶心呕吐评分及PONV 发生率。结果 各组镇痛后12 ~ 48 h 的VAS 与4 h 相比较差异有统计学意义(Ρ<0.01 或Ρ<0.05);无嗜睡或镇静过深;PONV 发生率, 镇痛后A 组各时段与D 组相比较差异有统计学意义(Ρ<0.01 或Ρ<0.05), C 组仅0 ~ 4 h 和4 ~ 24 h 与D 组相比较差异有统计学意义(Ρ<0.05), B 组各时段与D组相比较差异均无统计学意义(Ρ>0.05)。结论 全麻诱导前静注阿扎司琼能有效地预防术后静脉镇痛恶心呕吐的发生。     

CYP2D6 PCR 基因型与DXT表型和基因芯片检测的比较1

目的: 为了评价 CYP2D6 的基因型和表型的联系以及基因芯片在 CYP2D6 多基因分析中的应用。方法: 242 健康志愿者, 口服 dextromethorphan 后收集尿液测定其代谢率, 收集 20 ml 血提取DNA, 并通过基 因 特 异性 PCR 和/(或) 基 因芯 片 分 析CYP2D6 *2———*11, *17 和多拷贝 CYP2D6 基因, 其中 5 个基因(*3、*4、*6、*7 和 *9) 用 PCR和CYD450 基因芯片同时分析。 结果: CYP2D6 基因型比表型更富有信息和更能反映 CYP2D6 酶的表达。 CYP2D6 *3、*4、*6、*7 和*9 的基因检测在CYP450基因芯片和基因特异性 PCR 中显示高度的一致性。结论: 基因芯片在检测基因多位点的多基因中是一个有发展前途和可靠的方法。     

CYP2R1的遗传多态性及其个体化治疗应用

CYP2R1是细胞色素P450家族2亚家族的成员,作为维生素D的25-羟化酶,负责将维生素D羟基化为25-羟基维生素D（25-OH-D）,影响活性激素1,25(OH)2D的生成。CYP2R1突变会引发维生素D依赖型佝偻病1B型,且CYP2R1的多态性与25-OH-D水平显著相关,尤其是rs10741657。CYP2R1基因多态性会影响其蛋白表达水平和酶活性,对其催化的代谢过程产生显著影响。CYP2R1通过调节基因功能,从而调节免疫反应,影响1型糖尿病的发病风险。其多态性与多种癌症的风险相关,包括乳腺癌,前列腺癌和结肠直肠癌。研究 CYP2R1基因多态性有利于深入了解代谢途径的改变在相关疾病发生发展中的作用,加深对癌症、佝偻病、1型糖尿病等疾病的认识,促进从基因层面检测和评估相关疾病的发生风险。本文拟就近五年CYP2R1参与的代谢途径和基因多态性对其影响的研究进展作一综述。