新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑

定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学。其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式，以提高研发和科学审评效率，降低研发成本，缩短新药上市时间。本文根据国内外应用实践，阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范，以期作为国内定量药理学研究的专家共识，为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考。     

生物药在肿瘤治疗领域的临床研究进展

肿瘤治疗一直是药物研发的热点领域，而生物药在其中扮演了重要的角色。本文对生物药在肿瘤治疗领域的临床进展进行了综述，根据机制，将生物药分为靶向治疗和免疫治疗两大类，靶向治疗主要从单克隆抗体和抗体偶联药物两个方面展开，免疫治疗重点介绍检查点抑制剂和双特异性抗体。     

以药动学方法评价的抗精神分裂症药物人体生物等效性研究的一般考虑

基于抗精神分裂症药物的特点，结合国内外不同监管机构对抗精神分裂症仿制药的生物等效性研究技术指导原则要求，以部分药物为例，从试验设计的角度讨论其在开展生物等效性研究时的考虑要点，为相关产品的研发和评价提供一定参考。     

基于模型的荟萃分析一般考虑

随着药品研发及临床试验成本的不断增加,如何充分利用各类数据指引临床试验高效地开展,以提高新药的研发效率,并制定科学合理的用药方案,具有重要意义。基于模型的荟萃分析（model based meta-analysis, MBMA）是将数学建模与荟萃分析（meta-analysis）相结合,对多种来源（如临床前和临床各阶段研究数据等）和多个维度（靶标/机制、药代/药效动力学、疾病/适应症、人群特征、给药方案、生物标志物/药效指标/安全性指标等）的信息进行整合,不仅为药物研发各个关键环节的决策制定提供重要依据,也可为临床合理用药以及药物经济学中的成本-效益分析提供有效信息。传统的Meta分析对数据的同质性要求较高,而MBMA通过建模可将不同剂量、不同疗程和不同人群的异质性数据合并分析,从而对药物的剂量效应、时间效应和影响因素进行量化,预测以往研究中不曾涉及的剂量、时间和协变量水平下的药效或安全特征。尽管MBMA的建模和模拟技术与群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, Pop PK/PD）相似,但相比Pop PK/PD,MBMA最大的优势是可对文献数据进行充分利用,不仅提高了结论的证据强度,更可回答单个研究不能回答的问题。目前MBMA已成为模型引导的药物研发（model-informed drug development, MIDD）策略中的重要方法之一。本文将就MBMA的应用价值、分析计划、数据采集与处理、分析方法以及报告要点进行说明,旨在为MBMA在新药研发和临床实践中的应用提供参考。     

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响,可将PK 参数中的各种变异区分开, 指导用药方案的调整, 从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。     

阿尔兹海默病的疾病进展模型与研究进展

阿尔兹海默病（AD）是一种病理机制暂不明确的神经退行性疾病,定量药理学中的疾病进展模型可以通过定量的方法充分描述AD患者疾病发展轨迹。通过模型中引入生物标志物信息,可有助于加深对AD病理机制的研究,辅助并优化临床试验的设计。现已有多种经验性或半机制的AD疾病进展模型报道。本文对此进行了综述,以期为阿尔兹海默病的临床研究和新药研发提供参考。     

生物类似药临床免疫原性相似性评价生物分析方法的一般考虑

基于逐步递进原则，生物类似药必须在理化特性、生物活性、药代动力学、有效性和安全性（包括免疫原性）方面与参照药具有相似性。生物类似药免疫原性研究的目的是评估生物类似药和参照药在人体免疫反应发生率和严重程度方面的潜在差异，两种产品之间的免疫反应没有临床意义的差异是证明生物相似性的关键因素之一。临床免疫原性评价的影响因素包括受试者、采样方案、产品因素和生物分析方法等。生物分析的重要问题是选择One-assay法（基于生物类似药）还是Two-assay法（分别基于生物类似药和参照药）作为比较免疫原性评估的最佳方法。本文重点介绍使用基于One-assay法来评估生物类似药免疫原性的相似性，用于生物类似药抗药抗体（ADA）检测方法的开发和验证应包括生物药所有验证内容，此外，还需要比较生物类似药和参照药确证临界值、抗原等效性、药物耐受性以评估两者分别与阳性对照结合能力的相似性。研究获得的ADA数据应结合PK/PD数据和临床事件进行分析。     

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的: 将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法: 结合分析数据模型(Analysis Data Model, ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果: 针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论: 在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。     

生物等效性评价的统计分析方法

生物等效性试验用于评价试验药(T)与注册药物(R)的生物等效性,以确定其效应相当。目前生物等效性平均、群体、个体生物等效性三种。平均生物等效性只评价观察指标的平均水平,而不考虑个体间的变异;而群体生物等效性既考虑了平均水平,又考虑了个体间的变异;个体生物等效性除考虑平均水平和个体变异,还考虑个体与药物间的交互作用。本文介绍了评价三种生物等效性的统计学原理,准则,等效性界值的确定,以及应用中的注意事项。并以实例说明。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

药物微生物组在新药研发中的应用

药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用，指导新药研发过程。但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展，研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响。目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用，本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用，概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展。     

早期临床试验的伦理问题及对策探讨

早期临床试验是药物研发向临床转化的早期探索阶段，随着国家对创新药研发的大力鼓励以及企业的大力投入，大量创新药物进入早期临床试验，而早期临床试验一般基于创新的诊疗机制、制药技术和给药方法，且其研究设计方案复杂多样、计算机模拟等新技术在早期临床试验过程中也被广泛应用，这些方面是早期临床试验的科学性和伦理性审查面临的重大挑战。本文基于早期临床试验的特点，通过对早期临床试验中风险不确定性、治疗性误解、受试者补偿、突破性治疗等伦理问题进行分析，提出伦理对策和建议。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

多肽类药物体内分析方法

多肽类药物是新药研究的新领域, 也是当今新药研究最活跃和发展最迅速的领域之一。目前, 建立测定生物基质中多肽类药物的方法学是世界范围存在的难题, 面临着诸多挑战。酶联免疫法(ELISA) 及放射同位素标记是定量多肽类药物最常用的方法, 应用广泛。但液相色谱-质谱联用技术发展迅速, 高专属性、高灵敏度、应用广泛、简便快速等特点势必使其成为多肽类药物体内定量分析的重要手段。本文就目前国际上几种检测方法的优劣、应用现状及发展趋势进行了综述。     

对临床药理学一些基本问题研究的思考

临床药理学是研究药物与人体相互作用及其规律的一门学科。临床药理学基本原理在药物的临床研究与评价、药物不良反应监测等方面做了大量工作,取得了明显进展。然而,对临床药理学的共性、关键性和前沿性的基本问题研究更应给予高度关注,在进一步做好常规性临床药理学服务工作的同时,积极加强临床药理学学术问题的探索,为临床安全有效合理用药提供理论支撑。药物相互作用、多药耐药(MDR)、遗传药理学、药物基因组学、药动学/药效学(PK/PD)模型、性别药理学、基于药物作用于人体病理组织细胞的药效学和分子机制的研究等临床药理学的共性、关键性和前沿性问题已引起人们的重视。本文就临床药理学研究的一些基本问题的思考作一简述。     

黄芩素的研发进展及其临床药理学

由新型冠状病毒(SARS-Cov-2)所致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情严峻,目前尚缺乏特效抗病毒药物。中医药在新冠肺炎治疗中起到举足轻重的作用,黄芩是国家卫生健康委员会新型冠状病毒肺炎诊疗方案推荐的清肺排毒汤以及武汉协和2号方和3号方的重要组成部分。黄芩素是黄芩的主要药效物质基础,具有抗病毒、抗菌、抗过敏、免疫调节等多种药理作用,具有广阔的开发前景。本文就黄芩素的临床前和临床研究、潜在的药物相互作用等方面的进展进行了系统综述,为黄芩素的进一步开发和临床应用奠定基础。     

基于物质映射的中药开发

本文提出了中药物质映射的概念,其为真正产生药物效应的物质在不同介质中出现的利用现有的技术可获知的信息或信号和其产生的生物效应,在不同介质中的物质映射特征可用三维映射图来定性、定量描述。基于物质映射的中药开发模式不同于西药,应从临床出发,早期开展以获知临床有效性为主要目标的0期临床试验;开展从药效出发的PD/PK研究,PK研究的物质不一定为真正发挥药效的成分,而是与药效存在相关性的多种成分,可用曲面下体积(VUC)来描述药物体内暴露,PD/PK研究可用为后续的制剂优化研究提供人体评价标准;控制中药的质量标准应是涵盖从药材至成品的全程质量体系,物质映射的定性、定量描述参数是质量控制的重要组成部分;中药上市应经过严格的随机、对照临床试验确证,其人群选择和评价指标可体现中医特色,但科学的逻辑推断与西药无异。     

基于口服吸收生理药动学模型的创新药早期临床食物影响研究探索

食物对药物暴露的影响可能增加对创新药安全性和有效性评价失误的风险，因此通常创新药早期临床开发中应在多次给药剂量递增（MAD）试验前完成探索性食物影响研究。随着口服吸收生理药动学模型对食物影响预测能力的提升，本研究室提出基于口服吸收生理药动学模型的探索性食物影响的研究新路径，借助口服吸收生理药动学模型的准确预测，将符合条件的创新药探索性食物影响研究内容嵌套于MAD试验中，拟取代早期独立的食物影响研究，以降低药物开发成本和节约上市时间，并为我国早期食物影响临床研究提供参考。     

新药临床试验中的桥接试验

目的 介绍新药临床试验中桥接试验的概念和实施策略。 方法 本文介绍了ICH E5 中提出的桥接试验的概念和亚洲桥接试验的现况, 结合实例介绍了桥接策略的具体实施。 结果 随着ICH E5 的发布以及桥接试验在一些国家和地区的成功实施, 桥接试验已经成为新药注册申请的一个重要形式。 结论 桥接试验对于外推国外的临床试验数据, 判断药品种族差异, 减少重复试验, 缩短新药审批时间将有重要的意义。