生物药在肿瘤治疗领域的临床研究进展

肿瘤治疗一直是药物研发的热点领域,而生物药在其中扮演了重要的角色。本文对生物药在肿瘤治疗领域的临床进展进行了综述,根据机制,将生物药分为靶向治疗和免疫治疗两大类,靶向治疗主要从单克隆抗体和抗体偶联药物两个方面展开,免疫治疗重点介绍检查点抑制剂和双特异性抗体。     

弥漫性胶质瘤生物标志物的发现及研究进展

弥漫性胶质瘤是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤,病理级别为Ⅱ~Ⅳ级,其中Ⅳ级的胶质母细胞瘤是最常见的高级别胶质瘤。传统上弥漫性胶质瘤的诊断主要是基于其组织病理学特征,但是仍有很多生物学特点无法很好地解释。而以异柠檬酸脱氢酶（IDH）为代表的生物标志物已被证明对脑胶质瘤分子特征的分类和患者预后情况都有不可忽视的作用。IDH在成人Ⅱ级和Ⅲ级弥漫性胶质瘤及继发性胶质母细胞瘤中突变频率较高。IDH突变的浸润性星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤具有TP53和ATRX突变的特点。少突胶质细胞瘤也伴随IDH突变并以1p/19q联合性缺失和CIC、FUBP1、Notch1、TERT启动子突变为特征。胶质瘤的生物标志物有望成为临床诊断的新标准。     

生物类似药临床免疫原性相似性评价生物分析方法的一般考虑

基于逐步递进原则,生物类似药必须在理化特性、生物活性、药代动力学、有效性和安全性（包括免疫原性）方面与参照药具有相似性。生物类似药免疫原性研究的目的是评估生物类似药和参照药在人体免疫反应发生率和严重程度方面的潜在差异,两种产品之间的免疫反应没有临床意义的差异是证明生物相似性的关键因素之一。临床免疫原性评价的影响因素包括受试者、采样方案、产品因素和生物分析方法等。生物分析的重要问题是选择One-assay法（基于生物类似药）还是Two-assay法（分别基于生物类似药和参照药）作为比较免疫原性评估的最佳方法。本文重点介绍使用基于One-assay法来评估生物类似药免疫原性的相似性,用于生物类似药抗药抗体（ADA）检测方法的开发和验证应包括生物药所有验证内容,此外,还需要比较生物类似药和参照药确证临界值、抗原等效性、药物耐受性以评估两者分别与阳性对照结合能力的相似性。研究获得的ADA数据应结合PK/PD数据和临床事件进行分析。     

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的: 将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法: 结合分析数据模型(Analysis Data Model, ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果: 针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论: 在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。     

黄药子肝脏毒性研究进展

现代药理学研究表明黄药子具有抗甲状腺肿、抗癌、抗病毒、抗炎等作用,有很高的药用开发价值。但其肝脏毒性的发生大大局限了黄药子特有疗效的应用。本文主要对近几年来黄药子肝脏毒性研究进展作一综述。     

利妥昔及其生物类似药在生物样品中的定量分析技术进展

利妥昔是当前主要的单抗靶向治疗药物,伴随着越来越多的相关生物类似药临床评价需求,对于开发快速有效的定量方法来分析生物基质中利妥昔及其生物类似药提出了更高要求。本文综述了配体结合法、液质联用技术以及新兴定量技术检测该品种血药浓度的应用,供分析测试人员在开发利妥昔等单抗药物定量方法时参考。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低,是药物治疗常见的问题之一,因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型,尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛,其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征,PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前,PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用,并有相关指南出台指导应用,但我国相关指南尚未颁布。因此,从药物研发的实效性考虑,本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展,并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容,以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

代谢组学技术在疾病诊断中的应用

代谢组学是一门在新陈代谢的动态进程中, 系统研究代谢产物的变化规律, 揭示机体生命活动代谢本质的科学。本文对代谢组学的概念、特点、研究方向及研究方法作了简要介绍, 综述了当前代谢组学技术在临床疾病诊断中的应用, 并对代谢组学的发展作了展望。     

基于生物三维打印的体外药筛模型构建

以生物三维打印技术为基础,构建了一种体外三维模型药物筛选模型,并采用双向温控喷头挤出式的打印方式完成模型打印,将构成血脑屏障的两种细胞与天然水凝胶混合后层层打印,从而得到体外药筛模型。通过检测模型的弹性模量、微观结构及细胞特异性蛋白的表达,在功能上与空白对照组及二维细胞组进行对比。结果表明,相较于空白组及二维细胞培养组,打印完成的体外药筛模型弹性模量稳定,内部形成适合细胞生长的多孔结构,证明具有较好的生物相容性与结构稳定性,对于胰岛素分子的筛选中有着显著优势。     

基于生理的口服吸收模型在仿制药研发中的应用和趋势

建立良好的体内外相关性有助于准确分辨出仿制药与参比制剂在有效性、质量、稳定性和安全性相关的药学差异,这对于仿制药的开发意义重大。与传统的房室模型反卷积法相比,基于生理的口服吸收模型可从口服吸收药时曲线中分离出渗透、代谢或转运的动力学过程,从而更为准确地描述体内吸收曲线,更好地建立起体内外相关性。目前,基于生理的口服吸收模型已被欧美制药企业普遍用于剂型开发和生物等效性试验的支持,并被FDA推荐为促进仿制药开发的主要工具之一。本文综述了基于生理的口服吸收模型的应用进展、研究策略和面临的挑战与希望,以期支持我国目前正在开展的仿制药研发和一致性评价工作。     

中医药临床研究电子数据管理特点及标准操作规程的制定

电子数据管理具有节约成本、缩短研发周期、提高数据质量等优势,已逐步成为临床研究数据采集与管理的主流形式,规范开展电子数据管理工作是提高中医药临床研究质量的重要措施。本文介绍了临床研究电子数据管理标准操作规程(standard operating procedure, SOP)的作用、制定原则、一般体例、制定流程、SOP的管理与培训以及实际工作中常用的SOP,最后讨论了中医药临床研究电子数据管理的特点及难点,并给出了建议的解决措施。     

重庆市药物临床试验机构现状分析及地区性机构体系构建的思考

目的：重庆市具有丰富的医药产业底蕴和极佳的医疗资源,在我国药品注册审评制度改革紧密推进和重庆市大力发展生物医药产业的大背景下,本课题从对重庆市药物临床试验机构（以下简称机构）管理人员调研的角度入手,旨在明确重庆市机构建设现状与问题,探讨可行的创新发展对策。方法：本研究对我市20家有药物临床试验资质机构的54位管理人员问卷数据进行统计;并通过比对相应的公共数据,系统分析我市机构建设水平。结果：问卷分析显示,我市机构仍以传统GCP架构模式为主;以承担国内企业项目为主（90.00%）,65.00%的机构近三年承接项目总数在40项以下;机构管理者多数从事机构相关工作的工作年限多在6年以内（79.59%）,且仍有部分机构管理者未接受系统的培训;对公共数据调查分析显示,截至2019年5月底,我市机构总数目为22家,自2017年7月22日以来承接在Clinical Trails注册的在研项目数为81项,远低于机构工作开展较好的城市（北京：61家,433项;上海：53家,326项）。结论：重庆市机构建设水平亟待提高,应整合全市临床研究资源,构建区域化的药物临床试验机构体系,加速重庆市医药产业的创新发展。     

胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展

以往针对进展期胃癌进行化疗常作为其最佳治疗选择,但传统化疗不良反应大,耐药率高,成为治疗难点。近年来,分子靶向药物具有可选择性杀伤肿瘤细胞、药物不良反应小等优点,成为临床研究热点。以受体酪氨酸激酶为靶点的靶向药物联合化疗药物治疗胃癌的多项临床试验证实联合疗法可带来生存效益,将是胃癌治疗的有效手段。本文就胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展进行综述。     

脂肪间充质干细胞的生物学特性及潜在临床应用

脂肪间充质干细胞（adipose-derived stem cells,ADSCs）是来源于脂肪组织的多能干细胞。具有自我更新和多向分化能力,且可塑性强、免疫原性低、可旁分泌多种生物活性因子,同时致畸致瘤风险也比较低,在适宜诱导条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。ADSCs已经广泛用于骨及软骨组织的修复,皮肤损伤的修复、糖尿病和免疫调节等疾病治疗。本文就ADSCs的生物学特性及临床应用进展作一综述。     

药物Ⅰ期临床试验中尿液样本采集的实施要点

受试者尿液样本采集是药物Ｉ期临床试验进行尿药研究的一个关键环节, 本文结合课题组近年来的临床实践,分析尿液样本收集和采集中的关键点,探讨药物Ｉ期临床试验中受试者尿液样本收集和采集过程的实施要点,以提高尿液样本的采集质量。     

黄芩素的研发进展及其临床药理学

由新型冠状病毒(SARS-Cov-2)所致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情严峻,目前尚缺乏特效抗病毒药物。中医药在新冠肺炎治疗中起到举足轻重的作用,黄芩是国家卫生健康委员会新型冠状病毒肺炎诊疗方案推荐的清肺排毒汤以及武汉协和2号方和3号方的重要组成部分。黄芩素是黄芩的主要药效物质基础,具有抗病毒、抗菌、抗过敏、免疫调节等多种药理作用,具有广阔的开发前景。本文就黄芩素的临床前和临床研究、潜在的药物相互作用等方面的进展进行了系统综述,为黄芩素的进一步开发和临床应用奠定基础。     

葛根素药理作用机制探讨及临床应用

葛根素是葛根的重要有效活性成分。其药理作用复杂,药效活性强。葛根素已经开发为葛根素注射剂,应用于心脑血管疾病如心律失常、心肌缺血、高血压等的治疗。本文对葛根素的药理作用机制及临床应用研究进展进行综述。     

中药新药临床研究方案设计中相关问题探讨

临床研究是新药研发过程中的重要环节, 临床研究成功的前提是科学、合理的方案设计。本文针对中药新药临床研究方案设计过程中的关键问题, 如证型的确立、中药治疗水平的定位、盲法实施中存在的问题, 临床研究分期的实施、诊断标准与疗效判定标准的运用、安慰剂的使用以及安全性评价等相关问题进行了探讨, 对中药新药临床研究方案设计有一定的参考作用。     

生物制剂I期临床试验中的风险管控：案例分享

本文以1例健康受试者应用托珠单抗后出现中性粒细胞缺乏症不良事件为例,概述生物制剂I期临床试验过程中进行风险管控的重要性,应从知情、筛选、给药、受试者培训及不良事件处理等各个方面做好风险管控,以确保受试者安全及临床试验顺利进行。