细胞色素P450 SNP与冠心病易感性关系的研究进展

冠心病是一种由遗传和环境共同作用引起的复杂性疾病。大量研究表明细胞色素P450（CYP）代谢物如环氧二十碳三烯酸（EETs）、20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）和性激素在维持心血管功能稳态中起重要作用。在体内,CYP2C19和CYP2J2可催化花生四烯酸代谢生成EETs;CYP4F2和CYP1A1是20-HETE生成的主要合成酶; CYP17A1和CYP19是性激素合成的重要酶。因此,上述CYP基因的多态性很有可能通过影响其代谢产物的生成进而影响冠心病的发生。本文对近5年CYP基因多态性与冠心病易感性关联研究作一综述,以期为冠心病个体化防治提供参考。     

细胞色素P450 3A 选择性探针药物的评价

理想的细胞色素P450 3A(CYP3A) 探针药物有助于检测CYP3A 活性, 辅助临床合理用药。本文对CYP3A 选择性探针药物进行比较和综合分析, 评价各种CYP3A 选择性探针药物的特点, 阐明对临床合理用药的指导意义。在已筛选的CYP3A 选择性探针药物中, 咪哒唑仑是一较理想的探药。     

细胞色素P450 1A1基因多态性对奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗结直肠癌患者临床疗效的影响

目的: 探讨细胞色素450（CYP450）酶的基因变异是否是奥沙利铂联合卡培他滨的方案在结直肠癌患者中的治疗结果差异的影响因素。方法: 研究入组69例接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的结直肠癌（colorectal cancer,CRC）患者,同时对细胞色素450（CYP450）基因上最小等位基因频率（MAF）≥10%的79个多态性位点进行基因分型。对这些单核苷酸多态性（SNP）位点和治疗反应率以及预后的相关性进行分析。结果: 发现仅CYP1A1的rs1048943（Ile462Val）和无进展生存期（PFS）显著相关（P=0.0003）,其他位点和治疗反应率以及总生存期（OS）无明显相关性。纳入Cox风险比例模型当中校正之后,发现该位点是影响PFS独立的预后指标（P=0.004）。结论: CYP1A1上的多态性位点rs1048943（Ile462Val）对接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的CRC患者来说可能是一个可以预测预后的独立指标。     

药物代谢酶细胞色素P450 2C9 研究进展

P450 2C9 是人体中重要的药物代谢酶。P4502C9 基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化,主要包括P450 2C9 *2 和P450 2C9 *3 两种突变体,变异纯合子对P450 2C9 底物的代谢能力明显降低。P450 2C9 的底物包括甲苯磺丁脲、苯妥英、S-法华令、氟西汀、洛沙坦等。P450 2C9 可被利福平诱导,被胺碘酮和氟康唑等多种药物抑制。     

柑橘类果汁对大鼠细胞色素P450 3A的抑制与果汁中呋喃香豆素组成的相关性

目的: 呋喃香豆素类(补骨脂素类) 是导致葡萄柚汁与药物相互作用的重要成分。本研究拟调查该类化合物在其它柑橘类果汁中的存在, 并比较这些果汁对细胞色素P450 (CYP) 3A 活性的抑制强度。方法: 用梯度高压液相色谱法测定柑橘类的鲜榨果汁中6 种呋喃香豆素化合物的组成与含量。以雄性Sprague-Dawley 大鼠肝微粒体的睾酮6β-羟化活性测试每种果汁对CYP3A 的抑制作用。结果: 与葡萄柚汁比较, Jaffa sweetie 果汁中呋喃香豆素的组成与含量基本相同, 对CYP3A 的抑制强度也相当;日本红柚、溪蜜柚和金柚的果汁中呋喃香豆素组成相似但含量较低, 对CYP3A 的抑制强度也较弱;常山胡柚、甜橙与宽皮橘果汁中呋喃香豆素种类少且含量极低, 且多数对CYP3A 无抑制作用。结论: 根据呋喃香豆素组成可以预测柑橘类果汁因为抑制CYP3A 引起的药物相互作用;王官溪蜜柚及近缘品种的果汁可能导致类似于葡萄柚汁的药物相互作用, 有必要在临床上加以验证。     

CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的: 探讨肾移植后高血压患者中CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比（C/D）的影响。方法: 以70例肾移植后高血压患者为研究对象,使用PCR-RFLP法和测序法检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型,患者连续服用他克莫司至少达3 d后,采用微粒子酶免疫分析法（MEIA）测定患者的他克莫司血药谷浓度（C₀）,比较CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对患者他克莫司血药浓度/剂量比（C/D）的影响。结果: 肾移植后高血压患者中,携带CYP3A4*1G野生型（*1*1）患者的他克莫司C/D明显高于CYP3A4突变杂合子（*1*1G）和CYP3A4突变纯合子（*1G*1G）携带者（P<0.05）;CYP3A5*3突变纯合子（*3*3）患者的他克莫司C/D明显高于CYP3A5野生型（*1*1）和CYP3A5突变杂合子（*1*3）基因型患者（P<0.05）。要达到相同的目标血药浓度,CYP3A4*1G 的*1*1G和*1G*1G患者比*1*1患者需要更高剂量的他克莫司,CYP3A5*3的*1*1和*1*3患者比*3*3患者需要更高剂量的他克莫司。结论: CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与肾移植后高血压患者的他克莫司C/D显著相关。     

细胞色素P450 与药物代谢的研究现状

细胞色素P450(CYP)在众多中西药物代谢中起着非常重要的作用。本文综述了与药物代谢相关的CYP 亚型、CYP 与药物相互作用的关系及中药对CYP 的影响, 旨在合理解释和预测临床上药物间相互作用和药物不良反应等。同时选择适当的药物作为探针来评价CYP 的活性, 为实现临床个体化给药提供科学依据。     

药用辅料对细胞色素P450氧化酶的作用研究进展

药用辅料可显著影响药物代谢酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的活性,进而影响药物的代谢、疗效和安全性。药用辅料的生物学效应研究应引起重视。本文查阅了国内外发表的相关文献,进行了分析、综合。     

核受体对细胞色素P450的调控作用研究进展

核受体是一组配体依赖性转录因子超家族,与药物代谢过程中的基因表达调控密切相关,在机体的生长发育、新陈代谢、以及许多生理过程中发挥着重要作用,体内主要由组成型雄甾烷复体(CAR)、PXR、GR、AhR和PPAR几种核受体调控细胞色素P450基因表达介导药物代谢。本     

细胞色素P450在高血压发生及个体化治疗中的研究进展

细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）不仅参与介导高血压的发生,其酶表达差异还是抗高血压药个体反应差异的重要基础。近年来有关CYP450影响因素的研究,包括基因多态性、外源性诱导剂或抑制剂、年龄、性别、合并症等,不仅揭示了高血压新的易感基因,还为指导高血压合理用药,最终实现高血压个体化治疗提供了依据。本文就这些影响因素及其对高血压易感性、抗高血压药代谢的影响作一综述。     

中国华东汉族人群细胞色素酶 CYP3A4 新基因型的发现与序列分析

目的: 探讨中国华东地区汉族人群细胞色素P450 3A4 基因的基因型差异。方法: 采用 RT-PCR与DNA 测序技术相结合的方法对来自华东地区的6份汉族成人肝组织 P450 3A4基因的cD-NA 进行了扩增与序列分析 。结果: 本研究从6份汉族人肝组织中首次检测到了一种新的基因型,该基因型存在三处氨基酸突变和一处核苷酸缺失, 即第71位氨基酸发生V(GTG)→A(GCG) 突变;第225位氨基酸发生V(GTC)→I(AIC)的突变;第393位氨基酸发生W(TGG)→V(GTG) 突变;第671~673位核苷酸CAG发生缺失。结论: 本研究首次发现中国华东地区汉族人群存在一种CYP3A4 新基因型。     

CYP2A6*4基因多态性对右美托咪定药动学的影响

目的: 在CYP2A6*4突变频率高的中国人中测定CYP2A6*4等位基因对右美托咪定药代动力学的影响,为临床提供参考。方法: 31名手术患者通过静脉泵接受0.5 μg/kg右美托咪定后,抽取多个时间点的血样,测定血药浓度以及CYP2A6*4的多态性,并进行统计分析。结果: 9名患者为*1/*4或*4/*4,22名患者为*1/*1。主要药代动力学参数如下,曲线下面积（AUC）为（1 396.19±332.47）h·ng·L^-1,峰值血药浓度（C _max）为（495.50±104.90）ng/L,分布容积（V）为（0.68±0.20）L/kg,清除率（CL）为（0.38±0.11）L·h ^-1·kg^-1,分布半衰期（t _1/2α）为（0.05±0.01）h,消除半衰期（t _1/2β）为（2.53±0.04）h。在CYP2A6*1/*1,*1/*4和*4/*4患者中未发现显著的药代动力学差异。结论: 中国患者使用右美托咪定后,t _1/2β与公布的一致,但t _1/2α,V和CL较低。在制定右美托咪定的精准治疗方案时,可不予考虑CYP2A6*4突变。     

miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用

目的: 观察miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用。方法: 用不同浓度游离长链脂肪酸（FFA）刺激张氏肝细胞,使之成为脂肪变性肝细胞。通过荧光定量PCR和Western blot测定CYP3A4 mRNA和蛋白表达以及miR-150表达。生物信息学分析并构建野生型CYP3A4 3′-UTR双荧光素酶报告载体,与miR-150模拟物共转染。另外,在张氏肝细胞和脂肪变性肝细胞中分别转染miR-150模拟物和抑制剂,检测CYP3A4 mRNA和蛋白表达。 结果: 张氏肝细胞经1 mmol/L FFA诱导24 h后,与对照组相比,脂肪变性肝细胞中CYP3A4 mRNA和蛋白表达均显著下降（P<0.05）,miR-150表达上升（P<0.05）。经生物信息学分析发现CYP3A4为miR-150的靶基因,转染质粒和miR-150模拟物后,荧光活性下降。miR-150模拟物可使CYP3A4 mRNA表达呈浓度梯度下降（P<0.05）,也可使CYP3A4蛋白表达下降;miR-150抑制剂使CYP3A4 mRNA表达上升（P<0.05）。结论: miR-150可直接与CYP3A4的3'-UTR结合,进而直接调控CYP3A4的表达。     

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。     

安徽地区汉族人群CYP2C9*3和VKORC1-1639G>A基因多态性分布及对华法林稳定剂量的影响

目的：研究CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因多态性在安徽地区汉族人群中的分布情况及对患者华法林稳定剂量的影响。方法：选取安徽省5个地区6家三级综合型医院2020年1月至2021年12月1 169例患者血液样本,采用原位杂交荧光染色分析技术检测患者CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因型。结果：1 169例患者CYP2C9*3基因型分布情况：AA型、AC型、CC型基因频率分别为90.16%、9.24%、0.60%;VKORC1基因型分布情况：AA型、AG型、GG型基因频率分别为84.26%、14.71%、1.03%;两基因型在患者性别、年龄及地区分布上差异无统计学意义（P>0.05）;755例达到华法林稳定剂量患者CYP2C9*3 AA基因型华法林日平均剂量（3.02±0.59）mg/d,显著高于AC与CC基因型患者（P<0.05）;VKORC1-1639AA基因型患者华法林日平均剂量（2.72±0.40）mg/d,显著低于AG与GG基因型患者（P<0.05）;达到华法林稳定剂量与未达稳定剂量患者在性别、年龄以及临床诊断上存在统计学差异（P<0.05）。结论：CYP2C9和VKORC1基因型与华法林稳定剂量有关联,以CYP2C9和VKORC1基因型为导向实施临床抗凝治疗,可为华法林个体化用药提供指导。     

组织激肽释放酶基因多态性A1789G对高血压患者血浆肌酐水平的影响

目的: 探讨组织激肽释放酶基因多态性对高血压患者血浆肌酐水平的影响。方法: 用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP) 方法对733 例高血压患者的组织激肽释放酶基因A1789G多态位点进行基因分型, 用线性回归模型分析基因型与血浆肌酐水平之间的关系, 用方差分析分析基因型和血压对血浆肌酐水平的交互影响。结果: 携带突变型等位基因1789G(基因型AG 或GG) 高血压患者较携带野生型等位基因A1789(基因型AA) 患者的血浆肌酐水平明显升高, 且血浆肌酐水平随着血压的升高而升高。结论: 组织激肽释放酶基因多态性对高血压患者的血浆肌酐水平产生明显影响,A1789G 多态位点是高血压患者血浆肌酐清除率下降的一个危险因素。     

豆腐果苷对人孕烷X 受体介导的CYP3A4 和MDR1 的转录调节作用

目的 建立和验证人孕烷X 受体(humanpregnant X receptor, hPXR) 介导的CYP3A4 、MDR1药物诱导剂的体外筛选体系, 考察豆腐果苷对hPXR 介导的CYP3A4 、MDR1 的转录调节作用。方法 利用构建的双荧光素酶报告基因系统, 将表达载体和报告载体共转染HepG2 细胞, 以10 μmol/L 利福平为阳性对照, 用不同浓度(0.004 、0.04 、0.4 μmol/L) 豆腐果苷处理48 h 后裂解细胞进行双荧光素酶活性检测。结果 不同浓度的豆腐果苷均不能通过激活hPXR 来介导CYP3A4 和MDR1 表达上调, 各浓度处理组的双荧光素酶比活性值与DMSO 溶媒组差异无统计学意义(P >0.05)。结论 成功构建了hPXR 介导的CYP3A4 和MDR1 药物诱导剂的体外筛选体系, 并发现豆腐果苷不能通过激活hPXR 介导CYP3A4和MDR1 的表达上调。     

CYP3A4 和P 糖蛋白与药物的肠道处置

肠CYP3A4 介导的生物转化和P 糖蛋白介导的药物主动泵出肠细胞是决定口服药物生物利用度的主要因素。有证据显示CYP3A4 和P 糖蛋白在小肠不是共同调节的, 但两者在药物肠道处置中的协同作用已得到体外试验和动物体内试验的证实。进一步了解两者的相互作用有助于改善CYP3A4 /P 糖蛋白底物的生物利用度。