MDR1基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动力学影响研究

目的: 探讨健康志愿者和高血压患者的多药耐药基因(Multidrug resistance 1 gene, MDR1) C3435T基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动学的影响。方法: 采用聚合酶链反应(Polymerase chain reaction, PCR)和限制性内切片段多态性(Restriction fragment length polymorphism, RFLP)的方法对19名健康志愿者和61例高血压患者进行MDRl基因分型;使用HPLC-MS法测定志愿者单剂量口服 40 mg 替米沙坦48 h内血药浓度和高血压患者的稳态血药浓度。比较替米沙坦在不同基因型的健康志愿者单剂量药动学及高血压患者稳态血药浓度的差异。结果: 在61例高血压患者中,MDRlCC型纯合子频率 39.34%,TT型纯合子频率 11.48%,CT型杂合子频率49.18%,C3435T发生率在健康人群和高血压患者之间没有明显的差异,C3435T的三个不同基因型志愿者C_max、t_max、t_1/2、AUC_0-48、AUC_0-∞和CL差异无统计学意义(P＞0.05)。三个基因型高血压患者的稳态血药浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。结论: MDRl C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学无影响。     

用 NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的: 建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学/药效学(PPK/PD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法: 回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPK/PD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPK/PD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果: 应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml^-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml^-1,32.3%)、(50μg·ml^-1,26.3%)、(65μg·ml^-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml^-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml^-1时,1级的概率约84.2%。结论: 用NON-MEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPK/PD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。     

LC/MS/MS法测定比格犬血浆中埃克替尼及其在药动学研究中的应用

目的: 建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS) 法测定比格犬血浆中埃克替尼, 并用于药动学研究。方法: 健康比格犬 32 只, 随机分成 4 组后, 静脉(10 mg/kg) 或灌胃(10, 20 和40 mg/kg) 给予埃克替尼 。采用 LC/MS/MS 法测定血药浓度, 并计算出药动学参数。结果: 测定埃克替尼的线性范围是 0.5 ~ 10000 ng/mL, 日内和日间精密度(RSD) 均小于 10 %。静脉给药后 AUC_0-t为(27.3±15.3) μg^。mL^-1。h。灌胃给药后 AUC_0-t分别为(7.47 ±3.30) 、(23.5 ±11.5) 、(54.5 ±24.9) μg^。mL^-1。h, 埃克替尼在犬体内的绝对生物利用度是 27.4%。结论: 该分析方法选择性好、灵敏度高 、操作简便, 并成功应用于埃克替尼的比格犬药动学研究 。     

汉族与侗族受试者地西泮中枢效应的比较

目的: 比较汉族和侗族健康成人服用地西泮(安定)后的中枢神经系统效应,探讨药物作用的种族差异性。方法: 采用双盲随机交叉给药方法,给予汉族和個族受试者各10人以安慰剂、地西泮7.5 mg或15 mg-次口服,所有药丸置于红色胶囊中,各次服药间隔至少2周。受试者检测前均用早餐,检测时间为9:30 am,记录服药前及服药后0.5、1、1.5、2、3、5 h的数字符号匹配试验（DSST)成绩和脑电图。结果: 汉族受试者服7.5 mg地西泮后60~90 min及服15 mg地西泮后30~90 min的血药;农度显著高于侗族受试者,但侗族受试者服15 mg地西泮后3~5 h的血药浓度显著高于汉族受试者,汉族和侗族受试者服用同一剂量5 h后的血药浓度曲线下面积均无显著差异。汉族受试者服15 mg地西泮后1、1.5、3、5 h的DSST下降值和5 h的DSST得分改变曲线下面积均显著低于侗族,经血药浓度校正后这种差异便消失。应用每人的效应一浓度曲线来计算使脑电图快波比重增加50%所需的地西泮浓度,汉族受试者使快波比重增加50 %所需的地西泮血药浓度为 543.8±371.7 μg·L^-1,侗族为 547.0±590.7 μg·L^-1,两民族间无显著性差异。结论: 汉族和個族口服相同剂量地西泮在不同时间的血药浓度有显著性差异,但产生的中枢效应程度相同。     

盐酸曲马多分散片人体药物动力学及相对生物利用度

目的 研究国产盐酸曲马多分散片的人体药代动力学参数和生物等效性。方法 12名健康受试者交叉口服国产盐酸曲马多分散片100mg 和进口盐酸曲马多胶囊100mg, 用HPLC法测定血浆中药物浓度。结果 两种制剂的 血药浓度曲线均符合二室模型,T_1/2分别为(7.69+3.74)h和(7.66+3.41)h,血药浓度曲线下面积分别为(3100土1165)μg·h·^-1和(3212土1260)μug·h·L^-1,两种制剂的药代动力学参数均无显著性差异(P>0.05)。结论 两种制剂的口服生物利用度具有生物等效性。     

美洛西林与头孢呋肟治疗淋病的对照研究

目的 对新药美洛西林以头孢呋肟为对照药, 观察治疗淋病的临床疗效。方法 选择临床诊断为无合并症淋病成年患者, 采用随机对照观察方法。结果 美洛西林组的痊愈率(75%)略高于头孢呋肟组(70%)、有效率均为100%;不良反应发生率较低、症状轻微。结论 美洛西林可作为治疗淋病的有效而安全的抗生素。     

酮康唑对家兔体内茶碱血药浓度及药动学参数的影响

目的 观察酮康唑对茶碱血药浓度及药动学参数的影响。方法 采用荧光偏振免疫分析法测定氨茶碱单用及与酮康唑合用后家兔体内茶碱血清浓度, 并对两组药动学参数进行统计学处理。结果 酮康唑可使氨茶碱血药浓度明显降低;合并用药组Vd 为4.70±1.48 L, AUC 为51.94±25.51 mg/(L·h), 对照组Vd 为1.39±0.61 L, AUC 为75.74±11.29 mg/(L·h), 两组相比有显著差异(P<0.01 和P<0.05), 其余药动学参数无显著变化。结论 两药合用时应调整氨茶碱的给药量, 并注意监测其血药浓度。     

盐酸哌唑嗪对家兔地高辛血药浓度的影响

目的 观察盐酸哌唑嗪对单剂量给药的地高辛血药浓度或多次给药的地高辛稳态血药浓度的影响, 为临床合理用药提供实验依据。方法 给家兔灌胃地高辛20 μ g/kg, 盐酸哌唑嗪 150 μ g/kg, 于家兔耳缘静脉定时采血, 应用荧光偏振免疫法测定地高辛血药浓度, 比较应用盐酸哌唑嗪前后 地高辛血药浓度。结果 单次给地高辛时, 盐酸哌唑嗪可延长地高辛的吸收和消除过程 ;多次服用地高辛时, 在合用盐酸哌唑嗪 6h 后, 地高辛的稳态血药浓度显著提高。结论 临床合用地高 辛和盐酸哌唑嗪时应严格个体化给药, 密切监测地高辛血药浓度。     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内药动学-药效学关系研究

目的: 应用药动学-药效学结合模型研究厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内单剂量及多剂量用药时的药动学-药效学关系。方法: 将SD大鼠制备成2肾1夹型肾性高血压模型,给大鼠单剂量或多剂量灌胃给药,分别于第1天和第8天连续的预定时间点测定血药浓度,同时测定动脉收缩压(SBP)和动脉舒张压(DBP)等药物效应,建立效应室药动学-药效学结合模型并计算相关的药动学和药效学参数。对单用、联用及单剂量、多剂量的药动学-药效学规律进行定量研究。结果: 厄贝沙坦的药动学特征呈二室模型,氢氯噻嗪在非稳态和稳态条件下均未改变厄贝沙坦的药动学参数,而在稳态条件下,厄贝沙坦可增高氢氯噻嗪的血药浓度及曲线下面积。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用降压效应优于单用的效应。药物效应和效应室浓度之间符合Sigmoid-E_max药效学模型。单剂量下药物效应与血药浓度间存在滞后现象,多剂量下滞后现象消失。E_max、EC₅₀、K_eo等药效学参数在厄贝沙坦组和两药联用组之间的差异有统计学意义。结论: 建立了PK-PD定量数学模型研究厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内单剂量和多剂量用药后药动学-药效学(暴露-反应)关系的规律,并提供了相关的药动学和药效学参数,可为临床合理用药提供参考依据。     

洛铂联合伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌的临床观察

目的: 评价洛铂联合伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌的临床疗效和安全性。方法: 洛铂 35 mg/m²第1天,伊立替康 80 mg/m²第1、8天,每 21 d 为一周期,每2个周期结束复查影像学资料行疗效评价,治疗既往未接受过化疗的广泛期小细胞肺癌25例。结果: 25例患者均可评价疗效,完全缓解(CR)1例,部分缓解(PR)9例,稳定(SD)7例,进展(PD)8例。客观缓解率(ORR) 40%, 疾病控制率(DCR) 68%, 中位无进展生存期(PFS)5.3 个月,中位生存期(OS) 7.6 个月,主要毒副反应为血液学毒性及消化道反应。结论: 洛铂联合伊立替康方案作为广泛期SCLC化疗有较好的疗效,毒副反应可以耐受。     

4种β-内酰胺类抗生素延长输注对重症感染的药效学研究

目的: 评价4种β-内酰胺类抗生素延长输注给药方案对重症感染的药效学。方法: 测定医院明确为重症感染的120株革兰阴性杆菌的MIC,应用 10 000 例蒙特卡罗模拟分析头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南及美罗培南传统输注 30 min 及延长输注1、2、3、4、5 h 的药效学达标概率。结果: 对于传统30 min输注方案,没有一种抗生素能获得90%以上的累积反应分数(CFR)。缩短给药间隔、增加每次给药剂量、延长输注时间均能增加CFR。对于4种抗生素延长输注1、2、3、4、5 h 的给药,哌拉西林他唑巴坦 4.5 g q8 h的给药方案随着输注时间延长,获得的CFR相应逐渐增加。头孢他啶 2 g q6 h,亚胺培南 0.5 g q6 h、1 g q6 h,美罗培南 0.5 g q6 h延长输注至 3 h 时,获得最高的CFR,分别为 84.38%、78.50%、87.03%、81.53%。而头孢他啶 2 g q8 h,哌拉西林他唑巴坦 4.5 g q6 h,亚胺培南 1 g q8 h,美罗培南 1 g q8 h、2 g q8 h延长输注至4 h时,获得最高的CFR,分别为 83.12%、89.94%、83.87%、82.29%、86.98%。结论: 由于重症感染的耐药率较高,常规给药方案不能获得理想的药效学。延长输注时间能增加药效学达标概率,3 h 或者 4 h 可能为最佳输注时间。     

房颤患者华法林初始剂量及出血危险因素的调查分析

目的: 比较两种华法林初始剂量在房颤患者中应用的安全性及有效性,并探讨其出血相关危险因素。方法: 采用回顾性调查方法,将某医院服用华法林的住院房颤患者按初始剂量分为超低剂量组(1.25~1.875 mg)和低剂量组(2.5~3.0 mg),比较两组患者抗凝的安全性和有效性指标。同时采用Logistic回归分析主要的出血危险因素。结果: 超低剂量患者各项安全性指标与低剂量组均无统计学差异(P>0.05);但前者首次达到目标国际标准化比值(INR)的时间较后者显著延长(P＜0.05),同时INR低于目标范围的比例显著增加且INR的控制率显著降低(P＜0.001)。年龄>65岁,肝功能不全,出血体质,卒中史,联用胺碘酮会显著增加华法林的出血风险(OR>1且P<0.05)。结论: 房颤患者应用超低初始剂量华法林抗凝的出血风险与低初始剂量相当但血栓风险增加;对于联用胺碘酮的患者,应加强出血风险的监护。     

双黄连注射液家兔直肠给药的药代动力学和相对生物利用度研究1

目的 研究双黄连注射液家兔直肠给药的药代动力学和相对生物利用度,对保留灌肠和口服给药进行比较,为直肠给药的科学性提供理论依据。方法 将双黄连注射液中主药金银花的有效成分绿原酸作为血药浓度定量分析的检测指标,根据药物由用药部位进入体循环的速度(即吸收速率Ka)和药物进入体循环的相对量,即吸收程度,通常用血药浓度时间(C T)曲线下面积作指标,观察直肠给药的吸收动力学变化。结果 药代动力学数据说明保留灌肠组与口服组间的AUC 存在显著性差异(P <0.05)。灌肠剂的生物利用度为100%,口服剂的相对生物利用度则为80.78%;保留灌肠剂和口服剂的达峰时间(T_p 值)分别是0.75 和2.48 h,有显著的统计学意义(P <0.05),说明保留灌肠在吸收速度方面优于口服;C_max受吸收量和吸收时间的影响,保留灌肠剂的血清浓度峰值与口服剂的峰值间存在显著性差异(P <0.05),说明保留灌肠剂的血药浓度明显高于口服剂。结论 双黄连注射液有效成分的吸收,直肠比口服给药快,血药浓度高,其吸收总量和生物利用度均高于口服给药。     

急性高容血液稀释对不同剂量罗库溴铵肌松效应的影响

目的: 观察急性高容血液稀释(AHH)对不同剂量罗库溴铵肌松效应的影响。方法: 择期骨科手术患者80例,ASAⅠ～Ⅱ级,35～60岁。随机分为2组(n=40):A组行急性高容血液稀释(AHH);B组为对照组,常规输血输液。每组患者再随机分为2个亚组(n=20),罗库溴铵剂量分别为 0.6、0.9 mg/kg,咪达唑仑-丙泊酚-瑞芬太尼诱导后,静注相应剂量罗库溴铵后气管插管。观察各组患者的肌松起效时间、肌松维持时间、肌松恢复指数、体内作用时间及肌松残留相关时间。结果: 同一剂量与对照组相比较,起效时间延长,四个成串刺激(TOF)无反应期,肌松阻滞维持时间、体内作用时间明显缩短 (P<0.05),且高剂量组缩短更为明显(P<0.01);恢复指数和肌松残留相关时间未见明显改变(P>0.05)。结论: 两种剂量的罗库溴铵在肌松监测指导下均能顺利插管,插管评级无统计学差异,其剂量与插管时间成反比;AHH使罗库溴铵药效减弱。     

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

两种甲氨蝶呤给药方法在异位妊娠非手术治疗中的疗效比较

目的: 比较甲氨蝶呤(MTX)两种不同给药方法治疗不同血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)上升速度异位妊娠的疗效。方法: 回顾分析90例MTX肌肉注射治疗的未破裂型异位妊娠。根据治疗前血β-HCG值变化(治疗前 48 h 内血β-HCG升高大于20%或升高小于20%甚至略降)及MTX的不同给药方法(MTX 75 mg 单次给药肌肉注射或MTX 100 mg 分5次肌肉注射)将患者分为4组,比较各组的疗效及副作用发生情况。结果: 治疗当天血β-HCG较 48 h 前上升大于20%的异位妊娠患者给予MTX 100 mg 分5次肌肉注射的方法重复给药率更低(P<0.05),血β-HCG降至正常天数更短(P<0.05)。治疗当天血β-HCG较 48 h 前上升小于20%甚至略降的异位妊娠患者两种治疗方法相比疗效相近 (P>0.05),MTX 100 mg 分5次肌肉注射的方法副作用发生率更高(P<0.05)。结论: 对于血β-HCG上升速度较快的未破裂异位妊娠,MTX 100 mg 分5次给药疗效更好,但副作用发生率也较高。对于血β-HCG上升速度较慢的未破裂异位妊娠患者,MTX 75 mg 单次给药肌肉注射在异位妊娠保守治疗时可作为首选方案。     

用SAS迭代及蒙特卡罗模拟优化美罗培南的使用

目的:筛选出针对临床上不同MIC值细菌时美罗培南的最优的药物剂量和点滴方式,同时比较传统、延长及优化两步点滴法的药效学。方法: 首先用SAS迭代的方法筛选出在不同的MIC值时美罗培南两步点滴法时最优的药物剂量和点滴方式,然后使用蒙特卡罗模拟计算传统、延长及优化两步点滴法时的%T>MIC的值和达标概率。结果: 在SAS迭代时,MIC为1、2、4 μg/mL 及CL和V_d取均数时,分别按 500 mg,0.25 h/100 mg+2.75 h/400 mg;500 mg,0.25 h/250 mg+2.75 h/250 mg 和 1000 mg;0.25 h/400 mg+2.75 h/600 mg 的优化两步点滴法的模型最优。在不同的MIC时,蒙特卡罗模拟均显示出在延长点滴和优化两步点滴法比传统点滴法有更高的%T>MIC和达标概率,优化两步点滴法比延长点滴法的达峰时间更短。结论:SAS迭代可以用来筛选出最优的药物剂量和点滴方式,同时蒙特卡罗模拟可以用来比较不同点滴方式的药效学。结果显示优化两步点滴法是更好的治疗临床严重感染的方法。     

硫酸氢氯吡格雷片在中国健康人体的生物等效性研究

目的: 评价受试制剂硫酸氢氯吡格雷片(爱普瑞乐)与参比制剂硫酸氢氯吡格雷片(波立维)在中国健康人体中的生物等效性。方法: 健康受试者双周期交叉空腹口服硫酸氢氯吡格雷片受试制剂和波立维片参比制剂 75 mg,用LC-MS/MS法测定氯吡格雷的羧酸代谢物氯吡格雷酸的血药浓度;用DAS 2.0 软件进行数据处理,分析氯吡格雷酸人体药代动力学特征,来间接反应氯吡格雷的药代特征及生物等效性。结果: 氯吡格雷的代谢物氯吡格雷酸的受试制剂与参比制剂的C _max分别为(1351.1±654.9)、(1184.6±607.7) ng/mL,AUC_{0-24 h}分别为(2642.0±1093.8)、(2780.6±1283.1) ng·h ·mL^-1,AUC_0-∞分别为(2867.8±1238.9)、(3003.3±1291.2) ng·h·mL^-1,t_1/2分别为(3.81±2.54)、(4.62±2.88) h,t_max分别为(0.80±0.32)、(0.95±0.63) h,受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(101.4±34.8)%。结论: 本检测方法具有准确、灵敏、快速、简便等特点,适合人血浆中氯吡格雷酸浓度测定。AUC和C_max经对数转换后进行多因素方差分析及双单侧t检验,t_max经非参数检验,结果显示两种制剂生物等效。     

砒石对哮喘小鼠胞质型磷脂酶A2基因表达及白三烯C4的影响

目的: 探讨胞质型磷脂酶A₂ (cPLA₂) mRNA 表达、白三烯C4 (TLC₄) 在哮喘发病中的作用及其相互关系, 以及砒石对哮喘的治疗作用。方法: 建立小鼠卵蛋白哮喘模型, 砒石灌胃给药, 用逆转录聚合酶链反应方法检测肺组织中cPLA₂ mRNA 表达;ELISA 方法检测支气管肺泡灌洗液(BALF) 中LTC₄ 含量;微量滴定法测定BALF 中PLA₂ 活性。应用新航YP200型压力换能器及Medlab 生物信号采集系统检测小鼠肺功能P_max 和T_呼 /T_总。结果: 哮喘小鼠肺组织cPLA₂ 基因表达水平、BALF 中PLA₂ 活性、LTC₄ 水平均较对照组显著升高。0.625 、1.25 、2.50 及5.00mg·kg^-1剂量的砒石可下调哮喘小鼠cPLA₂mRNA 表达, 抑制哮喘小鼠BALF 中PLA₂ 活性和降低LTC₄水平, 改善哮喘小鼠肺功能。结论: 支气管肺组织中cPLA₂ 基因表达上调、PLA₂ 活性和LTC₄ 水平增高在卵蛋白(OVA) 致敏小鼠哮喘发病中起着重要作用。砒石可显著抑制哮喘小鼠肺组织中cPLA₂ 基因的表达, 降低哮喘小鼠PLA₂ 活性和降低LTC₄ 水平,改善哮喘小鼠肺功能, 具有抗哮喘活性。