新型抗菌药利奈唑胺合成的研究

报道了新型手性抗茵药利奈唑胺的合成研究。以3,4-二氟硝基苯和（S）-环氧氟丙烷为原料,分别合成两个中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和（R／S）-N-（2,3-环氧丙基）乙酰胺．通过汇聚式合成得到利奈唑胺,总收率约29％。目标产物结构经1^HNMR和质谱确证。     

(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇的合成

以3,4-二氟硝基苯为原料,与吗啉在二异丙基乙胺中反应4 h得到3-氟-4-吗啉硝基苯(Ⅰ),在w(Pd)=10%催化下,Ⅰ与甲酸铵在V(THF) V(甲醇)＝1 4中反应6 h,得3-氟-4-吗啉苯胺(Ⅱ),Ⅱ与光气在通入干燥HCl气体下反应得3-氟-4-吗啉异氰酸苯酯(Ⅲ),最后在无水LiBr和n-Bu3PO催化下,Ⅲ与(R)-丁酸缩水甘油酯在二甲苯中反应2 h,所得产物在甲醇钠催化下,与甲醇反应3 h,合成了(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-(口恶)唑烷基甲醇(Ⅳ),总收率35.8%.     

利奈唑胺合成工艺的优化

利奈唑胺是新型化学全合成噁唑烷酮类抗菌药,本文通过研究对比,首先合成(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺和N-羰基苄氧-3-氟-4-吗啉基苯胺,利用缩合反应制备利奈唑胺的方法,经过一系列地优化,发现了适合工业化生产的工艺路线。     

（R）-3-（3-氟4-吗啉苯基）-2-氧-5-噁唑烷基甲醇的合成

以3，4-二氟硝基苯为原料，与吗啉在二异丙基乙胺中反应4h得到3-氟-4-吗啉硝基苯(Ⅰ)，在w(Pd)：10％催化下，Ⅰ与甲酸铵在V(THF)：V(甲醇)=1：4中反应6h，得3-氟-4-吗啉苯胺(Ⅱ)，Ⅱ与光气在通入干燥HCl气体下反应得3-氟-4-吗啉异氰酸苯酯(Ⅲ)，最后在无水LiBr和n-Bu3PO催化下，Ⅲ与(R)-丁酸缩水甘油酯在二甲苯中反应2h，所得产物在甲醇钠催化下，与甲醇反应3h，合成了(R)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑烷基甲醇(Ⅳ)，总收率35．8％。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

活性酯法合成来氟米特

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉反应得到氯化4-(4,6-二 甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉,其与5-甲基异(噁)唑-4-甲酸反应制备2-(5-甲基异(噁)唑-4-甲酰氧基)-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,所得化合物与4-三氟甲基苯胺反应合成标题化合物,总收率约72％(以...     

利奈唑胺中间体的制备工艺优化

以3-氟-4-吗啉基硝基苯为原料,通过钯碳氢气还原合成得到3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺,经重结晶提纯得到目标化合物,并对化合物进行了结构验证。结果表明,V(甲醇)∶V(水)=1∶4,溶剂用量(V/m)为5 m L/g时,精制效果最佳,总收率96.8%,脱氟杂质:4-(4-吗啉基)苯胺≤0.08%,产品纯度≥99.0%。本工艺反应条件温和,后处理操作简单,革除了以甲酸铵为氢源的钯碳反应体系中后处理操作繁琐的问题。     

利奈唑胺的合成工艺研究

以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,经不对称还原、乙酰化反应得到中间体(S)-3-乙酰氧基-4-氯丁酸乙酯。该中间体与3-氟-4-吗啉基苯胺缩合反应后再经氨解、霍夫曼降解、乙酰化、环合等一系列反应最终得到利奈唑胺。该方法所用原料便宜且易得,反应条件温和,工艺操作简便,所得成品纯度高,避免了使用易燃易爆物和有毒试剂,适合工业化生产。     

利奈唑胺的合成研究

研究反应条件温和、操作简单、适合生产放大的环境友好型工艺路线合成利奈唑胺。以(S)-环氧氯丙烷为原料经过加成、取代、乙酰化反应生成中间体(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷(4);以3,4-二氟硝基苯为原料,经过取代、还原、缩合反应生成中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(9);最后化合物(4)和(9)环合生成利奈唑胺,总收率为70%,产物结构通过~1HNMR进行表征。     

艾氟康唑及其关键中间体合成工艺改进

为控制艾氟康唑及其中间体的合成产品质量,开发了以R-乳酸甲酯为原料,经吗啉胺化成4-[(R)-2-羟基丙酮基]吗啉,在羟基保护后与格氏试剂2,4-二氟苯基溴化镁反应得到(2R)-2',4'-二氟-2-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-氧)-丙基苯基酮,之后采用"一锅法"得到化合物(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,3-丁二醇,经甲磺酰化、成环氧、与4-亚甲基哌啶缩合,得产物艾氟康唑,HPLC纯度为99.5%,ee值为99.9%。     

4-（2＇-氟-4＇-氰基苯氧基）苯酚的合成新方法

4-（2＇-氟-4＇-氰基苯氧基）苯酚是合成苯氧丙酸类高效除草剂的重要中间体。研究了4-（2＇-氟-4＇-氰基苯氧基）苯酚合成的新方法。该方法以3,4-二氟苯腈和对羟基苯甲醚为主要原料,首先合成4-（2＇-氟-4＇-氰基苯氧基）苯甲醚,再经三溴化硼还原得到4-（2＇-氟-4＇-氰基苯氧基）苯酚。通过红外、核磁及质谱等分析手段对其化学结构进行了鉴定,两步反应总收率为64%,产品纯度95.2%,克服了文献报道的合成方法产量小、收率低的缺点。     

艾氟康唑合成工艺改进

为了探索艾氟康唑合成的新路线,以R-乳酸甲酯为原料,经吗啉胺化成4-[(R)-2-羟基丙酮基]吗啉(Ⅱ),在羟基保护后与格氏试剂2,4-二氟苯基溴化镁反应得到(2R)-2',4'-二氟-2-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-氧)丙基苯基酮(Ⅳ),之后采用"一锅法"完成科里-柴可夫斯基环氧化、三氮唑烷基化以及脱保护反应得到中间体(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,3-丁二醇(Ⅶ),经甲磺酰化、成环氧、与4-亚甲基哌啶缩合,得产物艾氟康唑(Ⅰ),总收率由17%提高到24%,产物经高效液相色谱测定纯度达99%以上;产物经核磁、质谱和旋光表征。     

利奈唑胺的合成

以吗啡啉和3,4-二氟硝基苯为原料,经取代、还原、重氮化和桑德迈尔反应合成中间体3-氟-4-吗啉基溴苯(Ⅳ);以(R)-环氧氯丙烷、氰酸钾为原料经加成、取代反应合成中间体(R)-5-邻苯二甲酰亚胺甲基-2-口恶唑烷酮(Ⅵ)。将Ⅳ和Ⅵ通过缩合、水解合成产物利奈唑胺。产物结构通过1HNMR及LC-MS进行了表征。探讨了中间体Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅰ合成工艺的影响因素,优化后反应总收率为24.6%。     

4-乙氧基-2,3-二氟苯乙酸的合成及副产物研究

以4-乙氧基-2,3-二氟苯乙酮为起始原料,经Willgerodt-Kindler反应后,碱解、酸化得到质量分数99%以上的液晶中间体4-乙氧基-2,3-二氟苯乙酸,对目标化合物进行了1HNMR、IR和GC-MS表征。结果表明,当n(4-乙氧基-2,3-二氟苯乙酮)∶n(硫)∶n(吗啉)=1∶2∶4,反应温度为105～115℃,反应时间为2 h时,Willgerodt-Kindler反应效果最佳,主产物的质量分数为71.54%,4-乙氧基-2-吗啉-3-氟-苯硫代吗啉酰胺或者4-乙氧基-2-氟-3-吗啉-苯硫代吗啉酰胺副产物的质量分数为14.60%。根据1HNMR和GC-MS数据,对Willgerodt-Kindler反应过程中副产物的可能结构进行了推测。     

LC-MS/MS鉴定阿齐沙坦降解产物

以1%甲酸溶液-乙腈为流动相,经C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）分离,通过串联ESI质谱在线检测,获得相关的色谱和质谱信息。根据研究结果推测光降解主要产物为1-（（2＇-1H-双吖丙啶-3-基-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸,酸降解主要产物为2-氧代-3-（（2＇-（5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑酮-3-基）-[1,1＇-联苯]-4-基）甲基）-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸。     

缬沙坦的合成

以N-（三苯基甲基）-5-（4＇-溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料,与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯,然后经过脱三苯基保护、水解反应得到缬沙坦,总收率52%。该工艺具有路线短、收率高、成本低等优点,适于工业化生产。     

伊潘立酮合成缩合反应的工艺改进

通过对伊潘立酮关键缩合反应的工艺条件优化,最终确定的最佳反应工艺为：以6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基]乙酰酮为原料,乙腈为溶媒,碳酸钾为束酸剂,于74～81℃缩合成伊潘立酮;收率86.4%     

TRFIA螯合剂中间体2,6-二（3＇-溴甲基-1＇-吡唑基）-4-溴吡啶的合成、分离与表征

以2,6-二（3-甲基-1-H-吡唑基）-4-溴吡啶为原料,经重氮化、溴化合成了新型时间分辨荧光免疫分析（TR-FIA）双功能螯合剂中间体2,6-二（3＇-溴甲基-1＇-吡唑基）-4-溴吡啶,通过IR、GC-MS1、HNMR和元素分析等对其结构进行了确认,探讨了合成条件及反应机理。同时,通过GC-MS1、HNMR和元素分析等对第一副产物4-溴-2-（3＇-溴甲基-1＇-吡唑基）-6-（3＇-甲基-1＇-吡唑基）吡啶的结构也进行了确认,以其为原料可继续合成目标化合物,大幅提高总产率。     

TRFIA螯合剂中间体2,6-二(3′-溴甲基-1′-吡唑基)-4-溴吡啶的合成、分离与表征

以2,6-二（3-甲基-1-H-吡唑基）-4-溴吡啶为原料,经重氮化、溴化合成了新型时间分辨荧光免疫分析（TR-FIA）双功能螯合剂中间体2,6-二（3＇-溴甲基-1＇-吡唑基）-4-溴吡啶,通过IR、GC-MS1、HNMR和元素分析等对其结构进行了确认,探讨了合成条件及反应机理。同时,通过GC-MS1、HNMR和元素分析等对第一副产物4-溴-2-（3＇-溴甲基-1＇-吡唑基）-6-（3＇-甲基-1＇-吡唑基）吡啶的结构也进行了确认,以其为原料可继续合成目标化合物,大幅提高总产率。     

5-溴-1,3-二[2-（4＇-叔丁基苯基）-1,3,4-（二唑基-5）]苯的合成

以5-氨基-1,3-苯二甲酸和对叔丁基苯甲酰肼为原料合成了一种新型电致磷光材料中间体5-溴-1,3-二[2-（4＇-叔丁基苯基）-1,3,4-噁二唑基-5）]苯,探讨了反应条件对合成反应的影响,反应的总收率为20.0%,方法可行.