青霉素相关的抗生素及中间体的合成和应用进展

以青霉素为代表的β-内酰胺抗生素应用广泛，籍酶法合成头孢抗生素重要中间体7-ADCA，是以青霉素G为原料，经氧化、扩环、重排裂解制得。目前用于裂解反应的固定化酰化酶技术已经日益成熟，因而采用化学裂解的生产工艺将在淘汰中。我国清华大学及华北制药倍达公司研究开发了生产7-ADCA的新工艺，后者建立了250t／a的生产线。应用我国丰富的青霉素资源采用酶法的一些抗生素及其中时间体已经被开发出来。如7-ADCA、6-APA、头孢氨苄等。我国青霉素生产量占世界的1／3以上，开发以它为原料的抗生素、特别是头孢类抗生素有很好的基础和条件。     

重要的半合成头孢菌素中间体--7-ADCA

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是以青霉素G为原料,经氧化、扩环重排、裂解3步反应制得.目前用于裂解反应的固定化酰化酶技术日益成熟,因而化学法裂解的生产工艺已逐渐被淘汰.世界上主要生产厂家有荷兰GIST公司、美国TEVA公司、意大利DOBFA公司、台湾骏祥公司和印度LUPIN公司等.国内华北制药倍达公司开发了酶法生产7-ADCA的工艺,并建立了250t/a的生产能力,产品质量与进口产品相当.我国7-AD-CA年需求量约900t,而生产能力不足300t/a.国内企业应改进回收工艺、降低生产成本、实现规模化生产,以改变市场依赖进口的局面.     

7-ADCA、7-ACA、6-APA三大抗生素母核市场分析

7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)、7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)、主要作为头孢类抗生素母核，6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)主要作为青霉素类抗生素母核。7-ADCA是合成的头孢羟氨苄头孢拉定、羟氨苄头孢菌素、头孢克罗、头孢他美酯等药物的中间体，都是在国内外市场用量比较大的抗生素药物。由于它们的疗效确切，消费量越来越大，是目前国内外较紧俏药物。7-ACA是制备头孢菌素的关键性中间体，已成为当今国际抗生素市场的主角。医药行家指出，若无7-ACA原料，所有头孢菌素生产必将成为“无米之炊”。几乎所有的半合成青霉素的制备都依托青霉素母核6-APA为基本合成原料。青霉素是世界上使用最广泛的抗生素之一，但因大量耐药菌的出现，目前世界各国普遍使用半合成青霉素来解决青霉素药效大降的问题，以达到更好的药效。据估计，目前7-ACA全球总需求量约2500t，而中国市场就占有1200t。在世界范围内目前对6-APA的需求量约为25800t，到2005年将达到32800t；对7-ADCA的需求约为6000t，到2005年将达到7000t。     

7—ADCA生产发展与市场前景

头孢类抗生素是由头孢母核与侧链组成的。头孢类抗生素用母核主要分为3类：7-ACA、7-ADCA、GCIE。1963年，Liliy公司研究室的Morin等人由青霉素亚砜酯经化学方法转位获得了7-ADCA，为青霉素向头孢菌素的化学转化率先开辟了道路。经逐渐发展，到90年代形成了以荷兰DSM、中国、印度、韩国等多家公司并存的工业格局。预计到2005年，世界7-ADCA总产量将超过7000t，国内主要以抗生素为基础的华药、哈药、鲁抗等企业为主。     

化工中间体及相关重要文章导读

7-氨基去乙酰基头孢烷酸 生产工艺研究进展 原文节录:头孢菌素类抗茵药已经发展到了第四代,大量不同侧链的头孢类药物抗茵谱广、毒副作用小、需求量越来越大。7-氨基去乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)是口服头孢类药物重要中间体,主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。20世纪70年代,出现了以青霉素为原料化学合成7-ADCA的工艺路线。近年来,随着生物合成技术的进步,     

酶法合成头孢氨苄的反应-双水相萃取耦合过程

应用聚乙二醇(PEG)/硫酸镁双水相体系(ATPS)进行了酶法合成头孢氨苄的反应-双水相萃取的耦合过程研究.通过考察头孢氨苄、苯甘氨酸甲酯和7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)在ATPS中的分配行为建立了一个含20％(质量)PEG 400和12％(质量)硫酸镁的ATPS,在此体系中头孢氨苄的分配系数为6.7,苯甘氨酸甲酯的分配系数为1.5,7-ADCA的分配系数为1.2,且青霉素酰化酶的分配系数小于0.01.底物、产物以及催化剂的分配特性有利于构建双水相体系应用于酶法合成头孢氨苄的反应-双水相萃取的耦合过程.对此双水相体系中青霉素酰化酶的稳定性研究表明催化剂亦适合此体系的构建.进而将此体系应用于头孢氨苄酶法合成,产率为60％左右,相对水相体系20％左右的产率取得了较好的结果.     

氯唑西林引领风骚

β-内酰胺抗生素是国内外临床应用较广的一大类药物．在整个药品市场中占据着较大的份额．已成为市场点评的聚焦点。自20世纪中后期6-APA、7-ACA、7-ADCA被发现并应用后．对青霉素类药物化学改造的工作开始大量     

氢溴酸吡啶盐的合成及其应用

氢溴酸吡啶盐是7-ADCA合成中重要的化工中间体,本文主要采用纯吡啶及7-ADCA合成产生废甲苯中的吡啶作为原料,摸索氢溴酸吡啶盐的合成,并将合成的氢溴酸吡啶盐应用于7-ADCA合成中,比较不同工艺得到的氢溴酸吡啶盐对扩环过程的影响。     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核.7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得.本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母核的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素.     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核。7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得。本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母校的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素。     

7-ADCA和7-ACA的应用与市场

概述7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)医药中间体的一些基本性质，例举一些以它们为原料合成的一些头孢抗菌素药物以及它们的市场前景。7-ADCA与7-ACA是目前医药市场上较紧缺的医药中间体，在我国有较大的发展空间。     

头孢类抗生素母核的改造

7-ACA、7-ADCA、GCLE是3种主要的头孢类抗生素母核.7-ACA是由生物发酵制备,后两者均是由青霉素扩环而得.本文介绍了对3者进行改造制备7-AVCA、7-ACC、7-ANCA、7-AMCA、7-APCA、3-SR-7-ACA等母核的工艺,这些母核可用于生产特殊的头孢类抗生素.     

青霉素酰化酶在手性化学合成中的应用

青霉素酰化酶是一种重要的工业用酶。它应用广泛,能催化合成β-内酰胺抗生素及其中间体、多肽、氨基酸等多种手性化学品。本文分为6-APA和7-ADCA的制备、β-内酰胺抗生素的合成、手性化合物的拆分、前手性化合物的不对称水解和多肽合成等5个方面进行阐述。     

头孢克肟带动GCLE增长

作为头孢类抗生素的重要中间体，GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧卞酯）在中国与7-ADCA、7-ACA并称为头孢类抗生素的三大中间体。相比较来看，GCLE的起步并不像7-ADCA和7-ACA那么早，发展规模也不如上述两者的大。究其原因，主要是用于GCLE的下游头孢类药物要么是仍处于专利期内，要么是有更早、更成熟的中间体已被投入使用而限制了GCLE的扩大应用。     

7-ADCA和7-ACA的应用与市场

概述7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)医药中间体的一些基本性质,例举一些以它们为原料合成的一些头孢抗菌素药物以及它们的市场前景.7-ADCA与7-ACA是目前医药市场上较紧缺的医药中间体,在我国有较大的发展空间.     

世界最大半合成抗生素项目在鲁南投产

目前世界上规模最大的半合成抗生素生产项目——年产3000吨7-ADCA项目日前在山东鲁南制药集团投入运行，将改变该产品依赖进口的局面。7-ADCA是一种重要的头孢抗菌素半合成医药中间体，用于合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗和头孢羟氨苄等抗生素药物。鲁南制药同时还投资1．5亿元，建造了包括国内化学水处理最大臭氧发生器机组在内的污水处理工程，以保证达标排放。     

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢酸

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢酸(7-ADCA)是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物。据估计，每年我国7-ADCA的总需求量为550t，而产量只有200t，其余全部进口，因此，7-ADCA被列入国家急需发展的重点医药中间体之一。文中概述了7-ADCA的性质、用途、合成工艺、国内生产、市场状况等。     

头孢抗生素中间体的合成与生产发展

头孢菌素类抗生素是一类低毒、高效、抗菌谱广的药物，今天已经发展到了第四代并在临床上得到了广泛应用。其中7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、7-氨基-3-乙酰基氧基头孢烷酸(7-ADCA)和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)是合成头孢抗菌素类药物的三大主要母核或中间体。头孢菌类抗生素在β-内酰胺族抗生素中占有相当大的比重，     

7-氨基-3-乙烯-4-头孢烷酸的合成

以GCLE为原料,通过Witting反应合成7-氨基-3-乙烯-4-头孢烷酸(7-AVCA).并且结合了酶法裂解,大大缩短了反应时间,产物总收率达到73.2%.     

多孔磁性微球固定化PGA催化合成头孢氨苄的性能研究

采用反相悬浮技术,由Fe_3O_4磁粉、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)制备磁性聚合物微球Fe_3O_4@GM,用磁性微球固定化青霉素酰化酶,在甲醇-磷酸盐缓冲溶液中催化7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与D-苯甘氨酸甲酯(D-PGM)反应合成头孢氨苄,研究了甲醇浓度、7-ADCA与D-PGM摩尔比和反应温度及时间等因素对磁性固定化酶催化合成头孢氨苄性能的影响。结果表明,最佳工艺条件为:溶剂中甲醇含量为40%(v/v),底物7-ADCA与D-PGM浓度分别为60 mmol/L和180 mmol/L(二者摩尔比1∶3),10℃下反应4 h,此时头孢氨苄产率达到72.1%,合成与水解比S/H为1.2;在相同反应条件下,使用游离青霉素酰化酶,二者分别为52.0%和0.7,表明青霉素G酰化酶经多孔磁性微球固定化后,催化活性和选择性得到明显提高。