3-苯甲酰氧基-4-苯基-5-α-羟苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮的制备及生物活性初步评价

以3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(1)为原料,通过先酰化3位羟基,再将5位苯甲酰基还原为5-α-羟苄基得标题产物3-苯甲酰氧基-4-苯基-5-α-羟苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(3),两步反应总收率为49.1%。以抑制乙酰胆碱酯酶作为生物活性评价指标,实验结果显示,其对乙酰胆碱酯酶没有抑制作用。     

3-(N,N-二甲氨基)甲酰氧基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮的制备及生物活性初步评价

以3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(1)为原料,用N,N-二甲氨基甲酰氯将其3位羟基酯化,得3-(N,N-二甲氨基)甲酰氧基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(2),反应总收率为4.6%。以抑制乙酰胆碱酯酶作为生物活性评价指标,实验结果显示,其对乙酰胆碱酯酶无抑制作用。     

(4-羟基-3-甲氧基苯基)（2-甲基哌啶-1-基）甲酮的合成

本文报道了（4-羟基-3-甲氧基苯基）（2-甲基哌啶-1-基）甲酮（1a）的合成。以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸（2）和2-甲基哌啶（3）为原料,经缩合反应得到目标化合物（1a）。并考察该反应工艺,确定适宜的反应条件为：物料比为n(3)∶n(2)=1.8∶1、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、反应温度为40℃、反应时间为2h。在该条件下,产物（1a）收率达到88.6%。对该反应工艺的拓展应用发现,该条件同样适用于4-羟基-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（1b）的合成,收率达到90.3%。产物结构经过1H NMR和13C NMR表征确证。     

4-甲基-N1-(3-苯基丙基)-1,2-苯二胺的合成及抗肿瘤活性研究

以4-甲基-2-硝基苯胺((4))为原料,在氢化钠催化下,与1-溴-3-苯基丙烷(3)反应制得4-甲基-2-硝基-N-(3-苯基丙基)-苯胺((2)),(2)的硝基经铁粉还原得到化合物4-甲基-N1-(3-苯基丙基)-1,2-苯二胺(1),产品结构经核磁共振氢谱表征确证,同时优化了反应条件.在第一步反应中,氢化钠为催化...     

达沙替尼的合成研究

以2-氯-6-甲基苯胺为起始原料,在吡啶的催化下,以99％的转化率得到酰化产物（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ）;Ⅲ在以水为主的溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲经“一锅法”连续反应得化合物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（V）;V经纯化后与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应得化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（Ⅵ）;Ⅵ与1-（2-羟乙基）哌嗪缩舍得达沙替尼（Ⅶ）,总收率为71％.该合成方法条件温和、反应步骤少、收率高.     

阿托伐他汀关键中间体的合成工艺优化

以对氟苯甲醛和4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺为起始原料，噻唑溴化物和三乙胺作为催化剂，通过Stetter反应合成阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。根据可能的反应机理，从质子、非质子溶剂和不同极性大小的溶剂中寻找合适的溶剂提高Stetter反应收率和产品质量。研究了溶剂类型、反应温度、溶剂用量、催化剂种类和反应时间等因素对反应的影响，得到的优化工艺条件为：以四氢呋喃作为反应溶剂，用量为原料质量的2.7倍，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑和三乙胺作为催化剂，在65℃下反应16h。在上述条件下，阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的纯度大于99.5%，收率高于88%，产品质量和收率大幅提高，明显减少了脱氟杂质（Des-fluoro）及其他副反应，有利于提高产品的竞争力。     

一种新的手性氨基醚配体的合成与表征

利用生产氯霉素的副产物（＋）-（1S，2S）-1-（对硝基苯基）-2-氨基-1，3-丙二醇，经过4步反应合成了一种新的手性氨基醚催化剂——（＋）-（4S，5S）-5-（N-甲基-N-邻甲氧苄基）氨基-2，2-二甲基-4-对硝基苯基-1，3-二嗯烷，其结构经IR、^1HNMR、^13CNMR、HRMS确证。     

3-氯-6-甲基二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-11（6H）-酮5，5-二氧化物的合成

以4-氯-2-磺酰氯苯甲酸甲酯为原料,经缩合、甲基化、氢解及环合反应合成噻萘普汀重要中间体3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮5,5-二氧化物,讨论了缩合反应中傅酸剂吡啶的用量对反应的影响以及氢解反应中氢化钠用量对反应的影响,得到了较优的工艺条件：n（4-氯-2-磺酰氯苯甲酸甲酯）-忍（吡啶）=1：1．86、n[4-氯-2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-苯甲酸甲酯]：n（氢化钠）=1：3。对环合反应条件进行了研究,确定了适宜反应温度为100-110℃。总收率为55．9％,其化学结构经IR、^1H NMR、MS得以确证。     

5-溴-1-甲基吲哚-2,3-二酮的合成

N-甲基-N-对溴苯基-α-甲硫基乙酰胺与高碘酸钠反应得到N-甲基-N-对溴苯基-α-甲亚磺酰基乙酰胺,收率93%,再在对甲苯磺酸作用下发生分子内的Pummerer反应,得到5-溴-1-甲基-3-甲硫基-吲哚-2-酮,收率78%,进一步与二乙酰氧基碘苯反应,得到标题化合物,收率63%,通过IR1、3CNMR1、HNMR等波谱方法证明了产物的结构。     

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的合成

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺是以2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和水合肼为原料合成的,考察了催化剂中Pt含量,原材料配比,水合肼滴加时间和反应温度N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺收率的影响。在最优条件下,N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的收率为95.0%以上,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。     

N-(甲基取代苯基)-N′-(2-羟基-3-萘甲酰基)脲的合成研究

以2-羟基-3-萘甲酸和二氯亚砜为原料合成2-羟基-3-萘甲酰氯,再与甲基取代的苯脲化合物反应得到N-(甲基取代苯基)-N′-(2-羟基-3-萘甲酰基)脲。重点研究了N-(3-甲基苯基)-N-(′2-羟基-3-萘甲酰基)脲的合成工艺条件对产品收率的影响,确定了最佳合成工艺,即以苯为溶剂、三乙胺为缚酸剂,n(间甲基苯脲)∶n(2-羟基-3-萘甲酰氯)∶n(苯)=1∶3∶33,回流温度下反应4 h,产品质量分数97.40%,收率71.5%。在相同条件下合成了N-(2-甲基苯基)-N′-(2-羟基-3-萘甲酰基)脲、N-(4-甲基苯基)-N-(′2-羟基-3-萘甲酰基)脲和N-(3,5-二甲基苯基)-N-′(2-羟基-3-萘甲酰基)脲,质量分数分别为95.72%、97.69%和99.44%,收率分别为47.1%、71.5%和59.7%。通过紫外吸收光谱、红外吸收光谱和质谱等对化合物进行了表征,证明产品结构正确。     

(S)和(R)-3-甲基辛酸甲酯的合成新方法

以天然樟脑衍生物莰烷－10,2－磺内酰胺为原料,在有或无Cul催化条件下,以巴豆酰基茨烷－10,2－磺内酰胺的不对称Michael加成反应为关键步骤,进行了合成,其加成产物（3′S）和（3′R）-N-3′-甲基辛酰基莰烷－10,2－磺内酰胺经LiOH-H2O2水解及甲醇酯化反应却可合成目标产物（S）和（R）－3－甲基辛酸甲酯,全合成总产率53％,目标产物对映异构体纯度可达96％ee。     

3-N-乙酰基-2-芳基-5-(4-碘苯基)-1,3,4-(噁)唑啉类化合物的合成

4-碘苯甲酰肼（2）与芳醛反应得到相应的酰腙（3a-h），而后与乙酸酐脱水环化成了2-芳基-3-N-丙酰基-5-（4-碘苯基）-1，3，4-噁唑啉类化合物（4a-h），通过元素分析，IR，^1H NMR和MS对化合物4a-h的结构进行了表征。     

3-N-三氟乙酰基-2,5-二芳基-1,3,4-噁唑啉类化合物的合成及抗癌活性研究

以芳香酸为原料,通过酯化、肼解制得芳基甲酰肼,芳基甲酰肼再与芳香醛反应得到相应的酰腙,最后酰腙与三氟乙酸酐反应脱水环化成标题化合物,并利用IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和元素分析对8个目标化合物的结构进行了表征。用MTT方法评价了它们在体外对HepG-2,A549-1和231-2 3种癌细胞株的体外生长抑制活性。结果表明,所合成的8个新化合物均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中3-N-三氟乙酰基-2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁唑啉、3-N-三氟乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁唑啉活性最强。     

4-噻唑酮羧酸衍生物的合成

合成了具有潜在杀菌活性的3-苯基-5-苯亚甲基-2-苯氨基噻唑-4-酮的羧酸衍生物.以邻乙基苯胺为原料,合成中间体N,N′-二（2-乙基苯）硫脲（Ⅰ）和2-（2-乙基）苯基-3-（2-乙基）苯基噻唑-4-酮（Ⅱa）,化合物Ⅱa与不同的底物醛发生缩合反应生成2-（2-乙基）苯基-3-（2-乙基）苯基-5-苯亚甲基噻唑-4-酮（Ⅲ）,化合物Ⅲ经过加成反应和水解反应,得到目标化合物.同时以二苯基硫脲为原料合成一个类似物,共合成3种3-苯基-5-苯亚甲基-2-苯氨基噻唑-4-酮的羧酸衍生物.产物经核磁共振谱、质谱表征,产物纯度采用高效液相色谱法测定,均大于98%.     

由3-氟-4硝基甲苯两步合成1,2,6-三取代苯并咪唑

以3-氟-4-硝基甲苯为初始原料,先借助微波合成N-取代-2-硝基-4-甲基苯胺,其与不同的醛反应合成了1,2,6-三取代苯并咪唑。从反应温度、投料比两方面对第一步的取代反应进行了反应条件优化,确定了最佳反应条件:反应温度为83℃,投料比为n(3-氟-4-硝基甲苯)∶n(苯乙胺)∶n(K_2CO_3)=1.0∶1.5∶1.8,此时5-甲基-2-硝基-N-苯乙基苯胺(Ⅱa)产率为99.2%,5-甲基-2-硝基-N-(3-苯基丙基)苯胺(Ⅱb)产率为98.9%。从催化剂的用量、反应温度两方面对第二步反应进行了反应条件优化,确定了最佳反应条件:乙醇为溶剂、5-甲基-2-硝基-N-苯乙基苯胺(2 mmol)、醛(2 mmol)、1 mol/L的Na_2S_2O_4水溶液18 m L,反应时间40~120 min,此时2-(4-氯苯基)-6-甲基-1-苯乙基-苯并咪唑(Ⅲb)收率为91.3%。与文献中报道的反应时间12 h相比,反应时间大大缩短。在该条件下合成10种1,2,6-三取代苯并咪唑,9种为新化合物,产物结构经IR、~1HNMR和~(13)CNMR进行了确证。     

3-N-三氟乙酰基-2,5-二芳基-1,3,4-(口恶)唑啉类化合物的合成及抗癌活性研究

以芳香酸为原料,通过酯化、肼解制得芳基甲酰肼,芳基甲酰肼再与芳香醛反应得到相应的酰腙,最后酰腙与三氟乙酸酐反应脱水环化成标题化合物,并利用IR、1HNMR、13CNMR、ESI-MS和元素分析对8个目标化合物的结构进行了表征.用MTT方法评价了它们在体外对HepG-2,A549-1和231-2 3种癌细胞株的体外生长抑制活性.结果表明,所合成的8个新化合物均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中3-N-三氟乙酰基-2-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-(口恶)唑啉、3-N-三氟乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4-(口恶)唑啉活性最强.     

2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物的合成

以卤代苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺为原料,在钛酸异丙酯催化下合成中间体1(E)-N-(4-卤苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(1a-1b);然后在TBAF引发下,与TMSCF3反应得到中间体2a-2b N-(1-(4-卤苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;最后经酸水解得到2,2,2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物(3a-3b)。所有化合物结构经红外、核磁、质谱对其进行表征。     

2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合成研究

以4-氯-2-甲基苯胺为原料,与水合氯醛、盐酸羟胺反应先制得N-（4-氯-2-甲基苯基）-2-（羟胺基）乙酰胺,于浓硫酸中脱水环合生成5-氯-7-甲基靛红,然后在碱性条件下用过氧化氢氧化,制得2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸,3步反应总收率67％（以4-氯-2-甲基苯胺计）。通过MS和。HNMR对最终产品进行了表征。     

吗啉类衍生物的合成与HIV-1蛋白酶抑制活性的研究

为探索有效的抗HIV-1活性化合物，通过开环反应、磺酰基取代反应、还原反应、氧化反应、脱Boc保护基反应、甲氨基取代反应、酰胺缩合反应等步骤设计合成7个吗啉类目标化合物，并经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS进行结构确证。利用荧光共振能量转移方法进行体外HIV-1蛋白酶抑制活性评价，该类化合物显示出一定的HIV-1蛋白酶抑制活性。其中化合物（R）-N-(（2S,3R）-3-羟基-4-(（4-羟基-N-异丁基苯基）磺酰胺基)-1-苯基丁烷-2-基)吗啉-3-甲酰胺的IC₅₀为30.23 nmol/L,同时分子对接结果揭示了该化合物与HIV-1蛋白酶可能的结合模式，为该类化合物的进一步优化改造提供了依据。