头孢菌素中间体THZ的合成与表征

2-(3-苄基-7-羰基-4-噻-2,6-二唑双环[3 .2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基-3-丁烯酸二苯甲酯(THZ)是制备多种头孢菌素的重要中间体.本文以青霉素G钾盐(PGK)为原料,经酯化、氧化和开环制得THZ,通过元素分析、IR、1H NMR对其结构进行表征,并用HPLC测定其含量.采用本方法合成THZ,其工艺简单、可靠,适于工业化.     

头孢菌素合成方法进展

综述了头孢菌素的各种合成方法 ,它涉及半合成、全合成、由青霉素转化 ,以及工业合成。     

酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展

半合成抗生素的生产在医药工业中占有十分重要的地位，青霉素酰化酶是半合成β-内酰胺类抗生素的重要用酶，由于酶法合成与化学合成相比具有一定的优越性，随着酶工程技术的发展，酶法合成头包菌素类抗生素已日益受到重视。提高合成产率，降低侧链消耗，从而降低生产成本是酶法合成头隐菌素类抗生素研究的关键问题，平衡控制和动力学控制是酶法合成过程的两大研究策略，通过改变底物，降低水活度，添加高聚物，采用固定化技术及新型应体系等措施可改善酶促反应的微环境，改变酶的动力学特性，从而起到强化合成途径的作用，本文综述了该领域的一些研究进展并进行了展望。     

头孢菌素中间体7-DAMC的合成工艺研究

对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的抗菌活性基团2-位羧基酯化和3-位取代基进行结构修饰,即采用7-ACA和1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-硫醇(5-MMT)为原料经3-位取代基亲核取代制备7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-AMCA),然后用7-AMCA与二苯基重氮甲烷(DPM)发生2-位羧基酯化反应合成头孢菌素中间体7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(7-DAMC),研究了其影响因素,优化了反应条件,7-AMCA的收率为89.87%,HPLC纯度99.21%,7-DAMC的HPLC纯度98.73%,收率74.76%.7-DAMC产品结构经1HNMR和IR表征确认.     

阿拉莫林中间体的合成及表征

以3-哌啶甲酸和乙醇为原料酯化生成3-哌啶甲酸乙酯,在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯加成,经氢氧化锂水合物水解得到1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶,通过R-(+)-α-甲基苄胺的手性拆分得目标产物,利用核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征。并对催化剂及合成工艺进行了优化,结果表明,碳酸钠催化效率最高;1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶、氢氧化锂水合物和乙醇的投料质量比为1∶4∶4时,目标产物收率最大。该合成工艺简单、高效,适合放大生产。     

不对称双子表面活性剂中间体的合成及其表征

以N,N-二甲基乙二胺、溴代正辛烷为原料,以KOH和CsOH为复合催化剂,合成了不对称双子表面活性剂的中间体二甲基正辛基（2-辛胺基乙基）溴化铵,用红外光谱、核磁共振对产物进行了定性分析,并研究了KOH用量、反应时间、物料比对生成物收率的影响．实验结果表明,在所用溴代正辛烷,N,N-二甲基乙二胺物料比为2．5：1、KOH0．3g、CsOH0．15g、溶剂甲醇14mL、分子筛2g、水浴温度80℃和反应时间36h的条件下,反应收率达到了20％．     

一种草铵膦新型中间体的合成和表征

设计并合成了一种草铵膦的新型中间体2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸。以乙酰氨基丙二酸二乙酯为初始原料,经水解,缩合反应得到终产物。该路线的反应条件如下:水解反应时,NaOH和原料摩尔比为1.02∶1,反应温度25 ℃~30℃,最佳反应时间16 h,中间物单乙酯的收率85.3%;缩合反应时,最佳投料摩尔比为n（单乙酯）∶n（膦醛）∶n（吡啶）∶n（乙酸酐）=1.1∶1∶10∶（3~4）时,缩合产物收率74%。最后对产物2-乙酰氨基-4-［羟基（甲基）膦酰基］丁-2-烯酸经1H NMR,13C NMR,31P NMR进行了表征。通过优化反应条件,总收率达到 63.1%,该路线工艺简单,条件温和,适合工业生产。     

头孢菌素C发酵过程中植物油作用机理的研究

由于葡萄糖效应的存在,目前在头孢菌素C的发酵过程中一般采用植物油为主要碳源。国内外的研究成果都证明添加植物油对头孢菌素C的产量有明显的促进作用。故其作用机理的研究显得格外重要。本文通过分析前人有关顶头孢霉菌C培养过程中植物油作用机理的研究成果,从不同方面综述了植物油对头孢菌素C合成的作用机理,并对其未来的研究方向进行了探讨。     

环丙沙星中间体的合成改进

对环丙沙星中间体甲酯胺化物进行了合成改进研究,由2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料,经氢化钠作为缩合剂,生成2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯,再与硫酸二甲酯、DMF、环丙胺等反应合成甲酯胺化物.     

头孢匹罗的合成工艺

以六甲基二硅烷、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、2,3-环戊烯并吡啶及苯并噻唑活性酯(AEME)为主要原料合成了头孢匹罗硫酸盐。首先六甲基二硅烷与碘在氮气保护下合成了三甲基碘硅烷(TMeSiI),不需分离,TMeSiI直接与7-ACA和2,3-环戊烯并吡啶反应得到了头孢匹罗主重要中间体(7-ACP),其次,7-ACP与AEME在三乙胺存在下合成了头孢匹罗,最后以乙醇作结晶溶剂用20%的硫酸酸化得到头孢匹罗硫酸盐。实验中,考查了影响反应的主要因素,确定了反应的最优条件,并通过元素分析、1HNMR对中间体7-ACP和头孢匹罗硫酸盐进行了表征。     

垃圾衍生燃料制备与特性研究

利用对辊成型的方法以城市固体废弃物(MSW)为原料采用无黏结剂冷压成型工艺制备了垃圾衍生燃料(RDF),研究了掺煤量、成型压力等工艺条件对制备的 RDF 冷热强度、黏结性、反应活性等工艺性质的影响.结果表明,在 RDF 制备过程中掺入煤可以起到调节 RDF 热值的作用,保证 RDF 具有满意的冷热强度,提高反应活性,全面满足了贮存、运输和用于固定床焚烧或气化时对 RDF 的要求.在研究条件下,向MSW 中掺入20%～30%的煤、15 MPa 左右的成型压力是制备 RDF 的较优条件.     

垃圾衍生燃料制备与特性研究

利用对辊成型的方法以城市固体废弃物(MSW)为原料采用无黏结剂冷压成型工艺制备了垃圾衍生燃料(RDF)，研究了掺煤量、成型压力等工艺条件对制备的RDF冷热强度、黏结性、反应活性等工艺性质的影响。结果表明，在RDF制备过程中掺入煤可以起到调节RDF热值的作用，保证RDF具有满意的冷热强度，提高反应活性，全面满足了贮存、运输和用于固定床焚烧或气化时对RDF的要求。在研究条件下，向MSW中掺入20％～30％，的煤、15MPa左右的成型压力是制备RDF的较优条件。     

高收率制备中间体2,4-二羟基苯乙酮

用高效液相色谱跟踪、正交设计研究了合成2，4－二基苯乙酮时催化剂用量，反应温度，反应时间，原料配比等因素的影响。发现冰醋酸用量是最主要的影响因素。在最优化条件下产率达到93％，比文献值（61％）提高了30个百分点，有很好的应用前景。     

电聚合硫堇修饰青霉素酶电极的研制

制备了电聚合硫堇膜修饰青霉素酶电极（青霉素酶／Thi／GCE）,用于检测残留青霉素．运用循环伏安法研究了青霉素G钠在该电极上的电化学行为,并对电极的制作条件及检测条件进行了优化．结果表明在戊二醛质量分数为2．47％,牛血清蛋白质量分数为6．57％,固定化时间为2．44h,用酶量为50μL条件下制备的酶电极在pH为7．0,温度为25℃时响应性能达到最佳．该电极对青霉素G钠的线性范围为0．08～1．0μg／mL．     

7种常用抗生素静滴时的液体选择和配伍变化

抗生素静脉滴注给药法在临床普遍应用,其优点是药物可直接入血,迅速达到杀菌或抑菌所需的血药浓度,减轻局部刺激.由于抗生素类药物性质多不稳定,常受 pH 值、溶媒、温度、放置时间和配伍变化等因素的影响.因此,临床静脉滴注抗生素时,除考虑环境温度、静滴时间、液体选择外,亦应考虑与其它药物配伍变化情况.     

利用纤维床生物反应器制备左乙拉西坦关键手性中间体

利用纤维床生物反应器固定耐酪氨酸冢村氏菌(Tsukamurella tyrosinosolvens)E105细胞不对称水解(R,S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯制备左乙拉西坦关键手性中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸.考察了载体的化学修饰、缓冲液pH和离子强度等对棉纤维载体吸附细胞的影响,确定了最优的菌体吸附条件;在此基础上研究了纤维床生物反应器细胞动态吸附动力学以及利用纤维床生物反应器固定化细胞不对称水解(R,S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯制备左乙拉西坦关键手性中间体(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸反应的过程曲线、细胞负载量对产率和ee值的影响,继而,考察了纤维床反应器中固定化细胞的重复利用性能.结果表明:在1.115mol/L,pH7.0的磷酸钾缓冲液中,以聚乙烯亚胺修饰棉纤维为固定化载体,细胞最大吸附量可达185mg/g;细胞在纤维床生物反应器上的动态吸附符合一级动力学,动力学方程为Ln(C/C0)=-0.947t;以细胞负载浓度为50g/L的纤维床生物反应器进行不对称水解反应,反应36h后产率和ee值分别为43.2%和98.2%,且纤维床反应器固定化细胞具有一定的重复利用性能.研究结果为纤维床反应器与发酵罐偶联进行半连续化制备左乙拉西坦手性中间体奠定了一定的理论基础.     

青霉素生产废液处理工艺改进

对青霉素废液中醋酸丁酯回收过程中酯含量偏低的问题进行了研究,提出了解决办法,通过生产验证证明改进后的工艺可以有效地提高回收醋酸丁酯的酯含量。     

固定化酶催化合成头孢羟氨苄

以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为母核,对羟基苯甘氨酸甲酯(HPGME)为酰基供体,在磷酸缓冲液体系中,利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢羟氨苄(cefadroxil).通过对头孢羟氨苄酶法合成过程中的影响因素的考察,以选取较佳的合成工艺条件.实验结果表明,在反应温度为25 C,反应体系pH 6.5,7-ADCA,HPGME和固定化酶用量分别为2.5%,7.5%,1.5%的反应条件下,合成反应转化率可达到80.3%.     

城市污泥混合青霉素菌渣堆肥实验

为分析抗生素残留对菌渣堆肥过程的影响,以青霉素菌渣、市政脱水污泥和木屑为原料,研究好氧堆肥过程温度、碳素、氮素等理化参数的变化及青霉素的降解情况. 首先通过0.4 m³的大堆体研究菌渣好氧堆肥的可行性,然后通过5个6 L的小堆体详细研究菌渣污泥混合堆肥过程. 结果表明：菌渣污泥混合堆肥升温效果优于对照的单纯污泥. 堆肥菌渣质量分数与堆肥物料总有机碳（TOC）质量分数成正比,堆体的TOC质量分数随堆肥时间不断下降且趋于稳定,菌渣残留的青霉素未影响堆肥过程TOC的变化趋势. 投加菌渣增加了堆体的水溶性有机碳（WSOC）质量分数,生物可利用碳源的增加促进了堆肥过程微生物的转化作用,有助于堆肥过程温度的升高. 添加菌渣有助于减少堆肥原料中的氮素损失,且在第5天已检测不到菌渣中的抗生素残留. 可以通过混合堆肥实现菌渣的资源化利用及药物残留的分解.