氟噻唑吡乙酮合成方法评述

综述氟噻唑吡乙酮及其中间体的合成工艺路线。中间体硫代甲酰胺是以三氟甲基吡唑为原料合成,收率为64%。溴代1-(5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)乙酮的收率为83.7%。氟噻唑吡乙酮以1-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-硫代甲酰胺为关键中间体经缩合、卤代、格氏等反应合成。     

咪唑斯汀的生产工艺改进

首先以4-氟苄基氯和2-氯-1H-苯并咪唑为起始原料合成1-[（4-氟苯基）甲基]-2-氯-1H-苯并咪唑中间体;所得中间体进一步与甲胺哌啶反应得1-[1-（4-氟苄基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N-甲基-4-哌啶胺;最后,第二步产物进一步与2-甲硫基-4-嘧啶酮反应制得（2-[[1-[1-（4-氟苄基）-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]甲胺基]-4（1H）-嘧啶酮）（咪唑斯汀）,总生产收率达54%。     

1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成

1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-甲酸是鱼尼丁受体杀虫剂DP-23合成的关键中间体。以3-氯-2-吡啶肼及三氟乙酰基丙酮为原料合成1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-5-甲基-1H-吡唑,再经溴代、水解和氧化得到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-甲酸,总收率达到37.4%。     

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中间体3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸,再与中间体吡唑酸(3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸)反应合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺),对各步反应条件进行摸索。参考以上各步反应条件,分别以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺为原料合成几个类似物具有指导作用,也为类似新药合成的合成提供参考。     

联苯吡菌胺的合成

[目的]合成新型杀菌剂联苯吡菌胺及对相关杂质进行分离、鉴定。[方法]以3,4-二氯苯胺为起始原料,经重氮化反应、Gomberg-Bachmann反应制得中间体3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺,再与1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯发生酰化反应制得目标化合物联苯吡菌胺。[结果]目标化合物的结构经~1H NMR确证,收率为62.87%(以3,4-二氯苯胺为基准)。反应过程中分离得到2个相关杂质,结构经~1H NMR及HRMS进行确证。[结论]重氮化反应的最佳反应条件:反应时间30 min,NaOH质量浓度8 mol/L;Gomberg-Bachmann反应的最佳反应条件:反应时间45 min,4-氟苯胺预热及反应温度90℃,4-氟苯胺用量为重氮盐的10 eq;相关杂质分别为1,3-二(3,4-二氯苯基)-1-三氮烯和3-(二氟甲基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。     

四唑虫酰胺的合成方法

[目的]改进四唑虫酰胺的合成工艺,提高收率。[方法]以环氧氯丙烷和丙酮为起始原料,经环化、脱卤、加成、氯化、水解等反应生成关键中间体1-(3-氯吡啶-2-基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸。该中间体在甲基磺酰氯的作用下与该路线的另一个中间体2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺经酰胺化反应最终得到目标产物四唑虫酰胺。[结果]产物结构经核磁谱图得到了验证。[结论]工艺简单,原料易得,产品容易提纯,总收率达26.84%,适应工业化生产。     

1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯的合成

[目的]旨在优化合成1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯并寻找一条适用于工业化生产的工艺路线。[方法]以3-二甲胺基丙烯酸乙酯为原料,经三氟乙酰化、环合后生成1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,再经过水解并酰氯化得到目标产物1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯。[结果]反应总收率为46.8%,1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸含量为96.1%(HPLC),所有中间体及产物经MS或1H NMR等进行表征。[结论]该路线操作简便、收率较高,适用于工业生产。     

Amorfrutin B的关键中间体的关环合成

以米氏酸和香叶醇为原料,采用钯催化的一锅串联反应为关键步骤,通过5步反应,高效率地合成了Amorfrutin B的关键中间体——(E)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮(Ⅹ)。各中间体和产物的结构通过FTIR和1HNMR得以确认。中间体（E)-3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-氧基)-3-丙二酸酯(Ⅲ)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)-3-氧代丁酸(Ⅵ)的反应条件得以优化,提高了产率,降低了成本,使合成路线更加经济合理。对关键串联反应的机理进行了解释,即中间体(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基）乙酰基)-3-氧代-5-苯基戊酯(Ⅸ)通过两次卡罗尔重排、脱羧后分子内Aldol缩合及脱水后芳构化等一系列转变形成了具有苯酚结构的关键中间体Ⅹ。Ⅹ的成功合成为Amorfrutin B的完全合成奠定了重要基础。     

利伐沙班异构体杂质的合成

为了控制利伐沙班的产品质量,合成了两个关键中间体的手性异构体2-[[(5R)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基〗甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(RC1)和4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(RC2),以及利伐沙班对映异构体(R)-5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(RC3),并通过1H-NMR,113 C-NMR,ESI-MS等确证结构。该合成方法操作简单实用,重现性好,能快速制备手性纯度大于98%的杂质对照品。     

帕利哌酮或其药学上可接受的盐基本无杂质

正本文提供了杂质的帕利哌酮、3-[2-[4-[1-(4-氟代-2-羟苯基)甲酰氧基]乙基]哌啶基-1-基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(甲酰氧杂质),3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(脱杂质)和3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-7,8-二氢-6-氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4,9-     

联苯吡菌胺的合成路线综述

正1前言联苯吡菌胺,英文名Bixafen,是拜耳公司开发的一种新型谷类杀菌剂,属于吡唑酰胺类琥珀酸脱氢酶抑制剂,主要用于防治叶枯病、锈病等病害,对植物生理有积极的作用,可增强抗逆性,提高产量。目前,国内对其研究还较少,基本没有国内厂家进行工业化生产。联苯吡菌胺CAS号为581809-46-3,化学名称N-(3',4'-二氯-5-氟[1,1'-联苯]-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,结构式如图1:图1联苯吡菌胺的结构式2合成路线综述     

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探讨

通过对2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法及重要中间体2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑合成的探讨,综合考虑原料来源、工艺难易等因素,得到一条比较合理的合成路线。     

新型吡唑啉酮类化合物的合成及生物活性测定

[目的]制备新型吡唑啉酮类化合物。[方法]以唑菌酯关键中间体3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇为起始原料,经过羟醛缩合反应合成中间体4-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮,再经亲核取代反应、酯化反应制备了11个新型吡唑啉酮类化合物。[结果]目标化合物的结构经过1H NMR进行了确证。[结论]室内生测结果表明该类化合物具有较好的杀菌和杀虫活性。     

1H-咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物的合成

以1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(Ⅰ)为原料与哌啶反应合成了1-(2-甲基丙基)-4-[哌啶-1-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(Ⅱ),当用甲苯为溶剂,n(Ⅰ)∶n(哌啶)∶n(K2CO3)=1∶2∶0.3时,Ⅱ的收率为88.5%;Ⅰ与三倍过量的吗啉反应合成1-(2-甲基丙基)-4-[吗啉-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(Ⅲ),收率86.5%;Ⅰ与三倍过量的哌嗪在体积分数50%的1,4-二氧六环水溶液中反应合成1-(2-甲基丙基)-4-[哌嗪-1-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(Ⅳ),收率59%。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的合成工艺均较简单。     

Amorfrutin B关键中间体的关环合成

以米氏酸和香叶醇为原料,采用钯催化的一锅串联反应为关键步骤,通过酯交换开环、酰化与缩合、卡罗尔重排、Aldol缩合、脱水芳构化等5步反应(总收率14.2%),高效率地合成了Amorfrutin B的关键中间体——(E)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二口恶英-4-酮(Ⅹ)。各中间体和产物的结构通过FTIR和1HNMR得以确认。中间体(E)-3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-氧基)-3-丙二酸酯(Ⅲ)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)-3-氧代丁酸(Ⅵ)的反应条件得以优化,提高了产率,降低了成本,使合成路线更加经济合理。对关键串联反应的机理进行了解释,即中间体(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-〔2-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)乙酰基〕-3-氧代-5-苯基戊酯(Ⅸ)通过两次卡罗尔重排、脱羧后分子内Aldol缩合及脱水后芳构化等一系列转变形成了具有苯酚结构的关键中间体Ⅹ。Ⅹ的成功合成为Amorfrutin B的完全合成奠定了重要基础。     

中间体3-氯-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑的合成工艺研究

3-氯-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑是合成新型吡啶基吡唑类杀虫剂Tyclopyrazoflor(GF-3242)的关键中间体,按照优选出的合成工艺路线进行了中间体3-氯-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑的合成即以3-肼基吡啶盐酸盐作为起始物料进行环化和氯化反应得到产品3-氯-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑。通过对3-羟基-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑的合成工艺进行优化实验:3-肼基吡啶盐酸盐∶丙烯酸甲酯=1∶2为最佳的物质的量比,6 h为最佳反应时间,55～60℃为最佳反应温度,收率最高为90.02%;对3-氯-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑的合成进行优化实验:3-羟基-1-(3-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑∶三氯氧磷=1∶0.66为最佳的物质的量比,3 h为最佳反应时间,55～60℃为最佳反应温度,收率最高为85.08%。     

1,3-二苯基-5-氯-吡唑-4-甲醛腙类化合物的合成

首先通过Vilismier反应得到的1,3-二苯基-5-氯-吡唑-4-甲醛与氨基硫脲反应制备了关键中间体1,3-二苯基-5-氯-吡唑-4-甲醛缩氨基硫脲.最后,经吡唑醛缩氨基硫脲中间体与7种不同的ω-溴代芳基乙酮反应合成了N-(1,3-二苯基-5-氯-吡唑-4-基)-N＇-(芳基-噻唑-2-基)-甲醛腙类衍生物.利用元...     

西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物的合成

从原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮开始,合成了西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟羧基丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,核磁、质谱、红外验证了其分子结构,高效液相检测纯度97.78%,总收率74.0%。     

氟吡菌酰胺的合成工艺优化

[目的]从合成条件和分离方法2方面对氟吡菌酰胺的合成工艺进行优化。[方法]2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与氰乙酸甲酯采用缩合反应和脱酯基反应"一锅法"的方法得到2-腈乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶,其在Raney-Ni催化下加氢还原得到2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与邻三氟甲基苯甲酰氯反应得到氟吡菌酰胺。[结果]氟吡菌酰胺的总收率为51.4%,纯度98%。[结论]本工艺关键步骤采用2步反应一锅法的方法,操作简单,适合规模化生产。     

新型杀菌剂氟吡菌酰胺的合成

[目的]改进杀菌剂氟吡菌酰胺的合成工艺,提高总收率。[方法]以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料,在碱的存在下与氰基乙酸乙酯经缩合,水解得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶;然后在钯碳催化下加氢得到2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶;在K2CO3为缚酸剂的作用下,2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与邻三氟甲基苯甲酰氯反应得到目的产物氟吡菌酰胺。总收率44%。[结果]经1H NMR光谱鉴定,产品结构与氟吡菌酰胺结构一致。[结论]该工艺简单经济,条件温和,适合工业化生产。