高变异药物生物等效性试验及量化评价

高变异药物的生物等效性试验及量化评价是比较复杂且引人关注的现实课题,国内目前尚无专门的指导原则,本文参考FDA和EMA指导原则和国内外相关文献,对高变异药物生物等效性研究的复杂性、国际上关于高变异药物的法规、高变异药物生物等效性试验样本含量估算三个问题进行探讨,列出三种方法（查表法、公式法、软件法）进行平均生物等效性试验样本含量估算,为申办方进行高变异药物生物等效性研究提供参考。     

高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析

目的: 评价高变异药物的生物等效性。方法: 首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点,然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价,结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法,计算了90%置信区间及个体内变异系数及把握度等参数,并提供了用 SAS分析的程序代码。结果: 根据实例统计分析的90%置信区间为84.79%~104.17%,把握度为82.46%。结论: 多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点,且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计。     

吗替麦考酚酯胶囊在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的完全重复交叉设计的生物等效性研究

目的：评价吗替麦考酚酯胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的生物等效性。方法：空腹试验和餐后试验各入组40例中国健康男性受试者,均采用两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉设计。受试者于每周期单剂量口服0.25 g吗替麦考酚酯胶囊受试制剂或参比制剂。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中吗替麦考酚酯和代谢产物麦考酚酸的浓度。通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药动学参数,使用SAS 9.4软件进行统计分析。对于参比制剂的个体内标准差（SWR）<0.294的药动学参数采用平均生物等效性（ABE）方法进行生物等效性评价,对于SWR≥0.294的药动学参数采用参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法进行生物等效性评价。结果：在空腹试验中,吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t、AUC0-∞以及麦考酚酸Cmax的SWR大于0.294（分别为0.643 4、0.456 5、0.434 9和0.335 7）,（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.217 0、－0.118 8、－0.104 4和－0.043 7,几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.73%、98.95%、98.13%和92.09%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在空腹试验中,麦考酚酸AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.090 9和0.108 4）,几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为95.49%～100.07%和95.10%～100.26%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR大于0.294（分别为0.587 9、0.387 5和0.386 5）,（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.157 4、－0.085 2和－0.082 8,几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.09%、99.58%和99.58%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,麦考酚酸Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.260 9、0.112 2和0.127 5）,几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为91.28%～107.63%、97.39%～103.70%和96.72%～103.34%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。结论：吗替麦考酚酯胶囊的受试制剂与参比制剂在空腹及餐后条件下均生物等效。     

窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。     

生物等效性评价的统计分析方法

生物等效性试验用于评价试验药(T)与注册药物(R)的生物等效性,以确定其效应相当。目前生物等效性平均、群体、个体生物等效性三种。平均生物等效性只评价观察指标的平均水平,而不考虑个体间的变异;而群体生物等效性既考虑了平均水平,又考虑了个体间的变异;个体生物等效性除考虑平均水平和个体变异,还考虑个体与药物间的交互作用。本文介绍了评价三种生物等效性的统计学原理,准则,等效性界值的确定,以及应用中的注意事项。并以实例说明。     

高变异药物醋酸阿比特龙片人体生物等效性评价

目的: 评价高脂餐后单剂量口服高变异药物醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在中国健康人体中的生物等效性。方法: 本研究采用随机、开放、双序列、四周期重复四交叉试验设计,共入组健康男性受试者32人,单剂量高脂餐后口服受试制剂和参比制剂醋酸阿比特龙片250 mg。采用LC-MS/MS测定给药后血浆中阿比特龙药物浓度。使用WinNonlin 7.0计算药动学参数并用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果: 受试制剂和参比制剂中阿比特龙C_max分别为(238.0±108.6）、(220.1±96.9) ng/mL,T _max分别为2.0(1.0-4.0)、2.0(1.0-5.0) h,t _1/2为(13.1±2.6)、(13.0±2.9) h,AUC _0-t 分别为(615.2±226.3)、(589.4±210.1) h·ng·mL^-1,AUC _0-∞分别为(618.7±227.7)、(592.8±211.6) h·ng·mL^-1。受试制剂和参比制剂阿比特龙的AUC _0-t 、AUC _0-∞和C _max的几何均数比值（T/R）的90%置信区间均在80.00%至125.00%范围内。结论: 醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在餐后给药时具有生物等效性。     

常见窄治疗指数药物及其生物等效性评价现状

目前我国窄治疗指数药物的生物等效性评价仍存在一定盲区，尚未发布相关的指导原则。国际上主要药品监管机构对窄治疗指数药物的生物等效性研究要求各不相同，而且也没有全球统一的窄治疗指数药物目录，并且不同的地区对于相同的窄治疗指数药物其生物等效限要求也不同。本文参考国内外法规、指导原则及相关文献，分析和介绍了几种主要的窄治疗指数类药物及生物等效性研究的现状，希望能够对我国窄治疗指数药物生物等效性试验的开展和指导原则的制定有所帮助。     

内源性药物碘制剂的生物等效性研究

目的: 以卵磷脂络合碘的人体生物等效性研究为例,探讨内源性药物的生物等效性研究方法。方法: 对内源性及其他来源(饮食性)的碘进行控制。24名健康受试者进行双周期、双交叉、单剂量口服9片卵磷脂络合碘试验品和参比品,采用砷铈催化分光光度法测定血、尿中碘的浓度,用DAS2.1.1软件计算药动学参数,并进行生物等效性检验。结果: 试验品与参比品的血碘平均净浓度增加值分别为 16.8%和 19.0%,尿碘回收率分别为 84.5%和 83.3%。计算同一周期的尿碘净排泄量,用尿碘累积净排泄量(Ae_0-t)、最大净排泄速率(R_max)进行生物等效性分析。本实验研究表明卵磷脂络合碘受试制剂与参比制剂具有生物等效性。结论: 具有生物自稳定机制的内源性药物的生物等效性研究,实验设计更加复杂,各种内外因素对结果影响较大,需要尿药浓度结合背景扣除。     

盐酸二甲双胍缓释片在健康人体的生物等效性研究

目的：研究2种盐酸二甲双胍缓释片在中国健康受试者中的生物等效性。方法：采用随机、开放、两周期、交叉设计,空腹试验36名、餐后试验23名健康受试者单次口服盐酸二甲双胍缓释片（0.5 g）试验制剂（T）与参比制剂（R）,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中二甲双胍的血药浓度,应用WinNonlin 7.0软件计算药动学参数,SAS9.4软件进行统计分析。结果：空腹试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数,Cmax分别为（700.6±191.1）和（694.5±169.2）ng/mL,AUC0-t分别为（4 858.7±1 134.3）和（4 809.3±1 188.6）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（5 010.9±1 114.5）和（4 962.5±1 184.1）ng·h·mL-1。餐后试验中试验制剂与参比制剂中二甲双胍的主要药动学参数Cmax分别为（738.4±121.9）和（738.0±128.7）ng/mL,AUC0-t分别为（7 558.3±1 271.8）和（7 761.5±1 486.0）ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为（7 713.7±1 275.5）和（7 924.3±1 506.3）ng·h·mL-1。空腹试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均数的比值（GMR）分别为101.40%、101.77%、101.64%,其90%置信区间（90%CI）分别为92.16%～111.56%、93.36%～110.93%、93.58%～110.39%;餐后试验二甲双胍受试制剂/参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的GMR分别为100.83%、98.27%和98.28%,其90%CI分别为96.74%～105.10%,94.94%～101.71%,95.00%～101.68%。均完全落在80.00%～125.00%之间。结论：两种盐酸二甲双胍缓释片剂具有生物等效性。     

吉非罗齐胶囊的人体生物等效性研究

目的 比较不同厂家国产吉非罗齐胶囊的生物等效性。方法 12 名健康男性志愿受试者随机交叉单剂量口服两种吉非罗齐胶囊各600 mg, 用高效液相色谱法检测血清中药物浓度。结果 血药浓度数据经3p97 拟合, 两者的体内过程均符合血管外口服给药一室开放模型, 实测c_max分别为(28.10±3.79)与(29.02±2.29) mg·L^-1, t_(1/2)ke分别为(2.17±0.50) 与(2.10±0.63) h, 实测t_peak 分别为(1.42±0.45) 与(1.46±0.29) h, 梯形法计算的AUC_0～24分别为(140.23±21.94) 与(141.22±28.66) mg·h·L^-1。两者的主要药代动力学参数经方差分析和双单侧t 检验, 无显著性差异(P>0.05)。供试品相对于对照品的生物利用度为(100.61±12.63)%。结论 两制剂体内过程相仿,具有生物等效性。     

配对二项数据等效性/非劣效性评价的样本含量估计和假设检验

新药及医疗器械临床试验中, 有时会涉及到两比较组采用配对设计获得的二项反应数据(配对二项数据) 的等效性 非劣效性问题。两独立组率之间等效性/非劣效试验的样本含量估计及假设检验方法已较为成熟, 但对于配对二项数据两组率之间的等效性/非劣效性试验的样本含量估计及假设检验方法还应用不多。本文介绍了一种渐进的基于约束极大似然估计的方法用于配对二项数据两组率之间的等效性 非劣效性试验的样本含量估计和假设检验, 借助一个超声诊断仪临床试验的例子阐明了本方法的应用, 还就有关实际问题进行了讨论。