贝利木单抗治疗系统性红斑狼疮的模型化疗效评价

目的：贝利木单抗是一种完全人源化IgGl-X单克隆抗体，可特异性结合可溶性B细胞刺激因子（BLyS），阻止BLyS与B细胞结合，促进B细胞凋亡，是FDA批准的第一个治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药。本研究基于该药物的全球临床文献数据，通过建模分析，评价贝利木单抗治疗SLE效应，定量表达其药效特征，并探索其潜在影响因素，从而建立贝利木单抗治疗SLE的疗效尺度，为治疗SLE的药物开发提供参照。方法：在Pubmed数据库中进行文献检索，纳入贝利木单抗治疗SLE的临床试验研究，提取受试者基线期人口学特征、用药剂量、给药方式、疗效和安全性等信息，建立分析数据库，再构建药效学模型，评价本药的药效特征。采用多种模型评价方法评价模型的稳健性。结果：最终有5篇含疗效文献纳入，涉及11个剂量组（N=3 493）纳入模型构建；协变量筛选显示，种族（亚洲人群或非亚洲人群）、年龄、病程、Anti-dsDNA阳性对贝利木单抗治疗SLE的疗效无显著影响，最终未发现对模型参数有显著性影响的因素。模型评价显示本研究建立的模型能较好地描述贝利木单抗治疗SLE的量效关系。最终模型提示，疗效指标SRI应答率在第52周已接近峰值（约达峰值水平99%）。安慰剂组、贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率分别为46.1%、52.9%、57.9%和60.9%。扣除安慰剂效应后，贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率（药物纯效应）分别为6.8%、11.8%和14.8%。结论：贝利木单抗治疗SLE患者的疗效（SRI 反应率）在第52周已接近峰值。贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI 应答率分别为52.9%、57.9%和60.9%。     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内药动学-药效学关系研究

目的: 应用药动学-药效学结合模型研究厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内单剂量及多剂量用药时的药动学-药效学关系。方法: 将SD大鼠制备成2肾1夹型肾性高血压模型,给大鼠单剂量或多剂量灌胃给药,分别于第1天和第8天连续的预定时间点测定血药浓度,同时测定动脉收缩压(SBP)和动脉舒张压(DBP)等药物效应,建立效应室药动学-药效学结合模型并计算相关的药动学和药效学参数。对单用、联用及单剂量、多剂量的药动学-药效学规律进行定量研究。结果: 厄贝沙坦的药动学特征呈二室模型,氢氯噻嗪在非稳态和稳态条件下均未改变厄贝沙坦的药动学参数,而在稳态条件下,厄贝沙坦可增高氢氯噻嗪的血药浓度及曲线下面积。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用降压效应优于单用的效应。药物效应和效应室浓度之间符合Sigmoid-E_max药效学模型。单剂量下药物效应与血药浓度间存在滞后现象,多剂量下滞后现象消失。E_max、EC₅₀、K_eo等药效学参数在厄贝沙坦组和两药联用组之间的差异有统计学意义。结论: 建立了PK-PD定量数学模型研究厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内单剂量和多剂量用药后药动学-药效学(暴露-反应)关系的规律,并提供了相关的药动学和药效学参数,可为临床合理用药提供参考依据。     

中药新药I期临床试验中纤维蛋白原关联性判断的体会

目的: 探讨I期临床试验中纤维蛋白原指标评价存在的问题及其解决办法。方法: 通过一个新药I期临床试验案例对受试者的纤维蛋白原检测结果进行分析。结果: 单次给药试验的30例受试者中,26例出现纤维蛋白原降低,但无量效关系;在随后的连续给药试验中加入安慰剂对照组,其结果纤维蛋白原在高低剂量组中无量效关系,试验药物组和安慰剂对照组纤维蛋白原出现一致性变化,证实纤维蛋白原的变化与试验药物无关。结论: 纤维蛋白原检测受到多种因素的影响,应规范操作过程减少对其的影响;应制定适当的检测指标纳入标准;必要时可增加安慰剂对照,采用多种手段对实验室不良事件的关联性进行综合判断。     

基因多态性、药物联用和临床因素对氯吡格雷疗效的影响及相关的基因型分布

目的: 研究可能影响氯吡格雷疗效的遗传和临床因素,提高氯吡格雷疗效, 降低不良心血管事件。方法: 从影响氯吡格雷药代动力学和药效学的基因多态性及其基因型分布、药物联用等方面进行研究, 以半月和一年发生终点事件为观察指标。结果: 此次纳入研究的药物代谢酶CYP450s、转运体、受体的基因多态性均与氯吡格雷的疗效无关。而rs7916649等位点的基因型发生终点事件的频率分布有差异,突变型个体比野生型个体发生终点事件的概率高。结论: 氯吡格雷、阿司匹林、他汀类药物、β-受体阻滞剂、利尿药、质子泵抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂都对患者的愈后有影响,联合用药能提高疗效。本研究为氯吡格雷临床个体化给药提供一定的参考依据。     

微透析技术应用于Gefitinib药动学采样的可行性研究

目的: 本研究旨在考察微透析采样技术用于Gefitinib体内药动学研究的可行性,为后续探讨Gefitinib肿瘤局部药动学及药效学研究奠定方法学基础。方法: 采用浓差法(增量法、减量法)测定Gefitinib体外回收率(R_G)及释放率(R_L),探讨流速、pH、浓度、温度对回收率的影响,及体内外回收率与释放率的稳定性,建立Gefitinib微透析采样方法。结果: 反透析法测得Gefitinib的R_G与R_L呈良好一致性,与灌流液pH及探针外液温度存在线性关系,对浓度变化保持恒定,且体内外日内R_G与R_L稳定性良好。结论: 微透析采样技术可以实现Gefitinib体内药物浓度动态监测,研究所得微透析采样参数可为该法进行Gefitinib肿瘤局部药动学研究提供参考。     

克林霉素耐药金黄色葡萄球菌检出率与抗菌药物使用的相关性分析

目的: 建立基于偏最小二乘（PLS）回归算法的克林霉素耐药金黄色葡萄球菌（CRSA）检出率与抗菌药物使用相关性模型,为指导抗菌药物临床的合理使用提供依据。方法: 以不同季度抗菌药物的用药频度（DDDs）为自变量,以同期和非同期CRSA的检出率为因变量,分别建立PLS回归模型,分析CRSA检出率比抗菌药物使用的滞后性。根据各变量的VIP值,筛选对CRSA检出率影响较显著的品种。结果: CRSA的检出率滞后于抗菌药物的使用2个季度,与头孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素、头孢呋辛的DDDs呈显著正相关。结论: PLS回归算法能同时分析CRSA检出率与多种抗菌药物使用的相关性,可为CRSA研究提供新的方法。     

兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的多中心疗效和安全性评价

目的: 评价注射用兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的疗效与安全性。方法: 采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床试验方法,将240例患者随机分为治疗组和对照组（1:1）,治疗组采用注射用兰地洛尔治疗,对照组采用安慰剂治疗,治疗后比较疗效。结果: 共有239例患者完成试验,其中治疗组120例,对照组119例。治疗组的心动过速控制率为87.5%,对照组的心动过速控制率为4.2%,治疗组优于对照组（P<0.05）。治疗组起效时间中位数为 1 min,安慰剂组起效时间中位数为大于 2 min,治疗组优于对照组（P<0.05）。治疗组在治疗期及访视期心率收缩压乘积与治疗前相比显著下降,差异有统计学意义（P<0.05）;安慰剂组在治疗 2 min 时心率收缩压乘积与治疗前相比未见显著下降,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论: 注射用兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常安全、有效。     

伏立康唑的药效学研究评价

伏立康唑作为一线的抗真菌治疗药物，其临床应用越来越广泛。伏立康唑变异大，临床治疗过程中发现其药效学特征在不同人群有很大区别。本文围绕伏立康唑的药效学研究进行综述和评价，明确不同人群中影响药效学的因素，着重从临床疗效角度出发浅谈剂量调整的一般思路和对策。在特殊人群中，治疗药物监测结合药动学/药效学模型的仿真可以提高剂量调整的准确性。     

纳米药物非临床药代动力学的研究策略及关注要点

随着纳米技术的迅速发展，纳米药物的研发已成为目前药物创新的发展方向之一。纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，其药代动力学特征与普通药物相比存在明显差异，其药代动力学研究与普通药物相比也有其特殊性。本文着重探讨纳米药物的非临床药代动力学的研究策略及关注要点，包括受试物、体内/外试验、生物样本分析、数据评价分析等，期望为研发者提供参考。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

金刚石刀具动力学特性研究

针对金刚石刀具在加工过程中存在的问题,利用模态试验方法,研究其动力学特性.结果表明:模态试验分析是深入了解金刚石刀具在加工状态下结构动态特性的有效手段,所获得的数据可为金刚石刀具或加工中工装夹具设计、改进与结构优化提供参考,分析结果也可为相类似的金刚石刀具、工装夹具改造提供试验数据支持.     

力至软胶囊治疗良性前列腺增生症的临床研究

目的: 评价力至软胶囊治疗良性前列腺增生症的疗效及安全性。方法: 按照双盲随机对照方法,分为力至软胶囊+安慰剂组(n=50) 和前列康+安慰剂组(n=51), 分别给予等量药物口服, 治疗时间相同。所有患者均进行治疗前后症状评分。结果: 治疗后2 组症状平均积分均显著低于治疗前(P <0.05);2 组疗效比较差异无显著性(P>0.05);2 组药物不良反应发生率相当(P>0.05) 。结论: 力至软胶囊治疗良性前列腺增生临床疗效确切, 使用安全, 与对照药前列康疗效基本一致。     

半连续铸造组织的多尺度模拟及半固态合金设计

用多尺度模拟方法研究了半连续铸造过程中微观组织的演变,提出了基于微观组织演变模拟的半固态合金设计方法.针对连续铸造过程建立了温度场及相变模型,通过固相率变化将宏观和介观尺度的计算联系起来;用外推法建立的连续铸造出口处的非物理边界条件对稳态温度场的计算精确高效;通过多尺度模拟研究了合金成分、浇注温度和浇注速度对Al-Cu合金凝固组织及成分分布的影响.结果表明:晶粒以枝晶方式生长,不同取向的相邻晶粒相遇时形成Cu合金含量较高的晶界;当Cu合金含量为8.00%时,铸造速度和浇注温度对组织形貌的影响较小,可获得大小和分布均匀的半固态合金组织.对ZL201合金的近液相线铸造组织的模拟结果与试验结果吻合.研究表明多尺度模拟是半固态合金设计及其工艺参数预测的有效方法.     

基于偏最小二乘判别分析算法的癌痛规范化治疗评价

目的: 建立基于偏最小二乘-判别分析（PLS-DA）算法的癌痛规范化治疗评价模型,探讨医院癌痛管理的新模式。方法: 提取本院2013年95名和2014年76名癌痛患者的基本信息,确定本院癌痛规范化治疗的10项评价指标,分别对患者的各项指标进行评分,构建反映患者基本信息和指标评分的多变量数据矩阵。建立PLS DA模型,构建得分图对比研究2013和2014年的整体差异,构建载荷图筛选差异较显著的变量。结果: 与2013年相比,2014年本院癌痛规范化治疗得到了改善。其中有无入院和治疗后疼痛强度评分、滴定药物种类选择和剂量换算是否正确等指标改善最为显著。结论: 本研究证明了PLS-DA算法在癌痛规范化治疗评价中的有效性,可为医院癌痛管理提供新的方法。     

基于多尺度几何分析的区域分割算法研究

针对逆向工程基于种子增长区域分割法中种子区域选择和种子增长问题,提出了一种将多尺度理论与区域增长法相结合的点云自动分割方法.采用曲率尺度空间实现多尺度几何分析和特征检测;以多尺度特征检测中大尺度下特征检测作为初始种子区域;基于多尺度特征检测结果之间的相关性,提出按照多尺度特征检测结果进行种子增长;利用转角作为种子是否增长的度量标准;通过特征融合实现特征分割的优化.用多尺度几何分析代替传统单一尺度分析,保证了种子区域选择的稳定性和种子增长方式的可靠性.激光扫描曲面点云分割实例表明:提出的方法可以有效地实现逆向工程特征分割.     

基于矩阵二阶矩和小波分解的紊流图像融合灰色关联度评价

在引入多尺度小波分析的基础上,通过对紊流图像进行多尺度小波分解,建立小波系数矩阵二阶矩以标识对应部分的图像清晰度,通过特定选择机制进行图像重建,最终获得清晰的图像融合结果.选取紊流图像特征建立参数数据组,构建灰色评价数学模型,计算各图像特征之间的灰色关联度,得出了研究结论与参考建议.该实验使紊流图像的细节和缺陷等能够得到很好的展现,为图像融合关联度的监控和调试提供了理论基础和技术准备.     

半连续铸造组织的多尺度模拟及半固态合金设计

用多尺度模拟方法研究了半连续铸造过程中微观组织的演变,提出了基于微观组织演变模拟的半固态合金设计方法。针对连续铸造过程建立了温度场及相变模型,通过固相率变化将宏观和介观尺度的计算联系起来;用外推法建立的连续铸造出口处的非物理边界条件对稳态温度场的计算精确高效;通过多尺度模拟研究了合金成分、浇注温度和浇注速度对Al-Cu合金凝固组织及成分分布的影响。结果表明,晶粒以枝晶方式生长,不同取向的相邻晶粒相遇时形成合金含量较高的晶界;当Cu合金含量在8.0%时,铸造速度和浇注温度对组织形貌的影响较小,可获得大小和分布均匀的半固态合金组织。对ZL201合金的近液相线铸造组织的模拟结果与试验结果吻合。研究表明,多尺度模拟是半固态合金设计及其工艺参数预测的有效方法。     

炭阳极下“Fortin”型气泡运动的数值模拟

基于铝电解槽内二分之一个倾斜阳极的二维几何模型,采用VOF多相流计算方法分别对空气-水和二氧化碳-冰晶石两种系统中的单个"Fortin"型气泡的微尺度气泡运动行为进行了数值模拟研究,对比和分析了两种系统下"Fortin"型气泡的动力学特征。研究结果发现:两系统下随气泡体积增大,气泡会由扁平的椭球型变成具有厚而短的头部以及薄而长的尾部的"Fortin"型气泡;气泡终极滑移速度随气泡当量直径的增加而增大;气泡内部及周围流场存在一定差异。此微尺度研究结果可为减少阳极大气泡以及阳极效应的有效控制提供理论参考依据。     

小剂量米非司酮治疗经前期综合征的随机双盲对照研究

目的: 观察小剂量米非司酮治疗经前期综合征的临床疗效和安全性。方法: 采用随机双盲安慰剂对照试验设计方法,选择80例经前期综合征患者,随机分为研究组和对照组,每组40例。每组均连续用药1个疗程(3个月经周期),并予以随访3个月经周期。结果: 研究组与对照组临床疗效的总有效率分别为92.5%(37/40)和45%(18/40),2组比较有统计学差异(P<0.05),研究组优于对照组。研究组与对照组随访3个月经周期临床疗效的总有效率分别为90%(36/40)和37.5%(15/40),2组比较有统计学差异(P<0.05),研究组优于对照组。研究组和对照组均无明显不良反应。结论: 小剂量米非司酮能缓解经前期综合征症状,具有明显疗效,且副作用小,有一定安全性。     

Custom450钢拉伸的晶体塑性有限元分析

基于Voronoi方法建立了Custom450钢拉伸的二维晶体塑性模型,分析了初始硬化模量、参考剪切应变率、应变率敏感系数、初始屈服应力以及饱和流动应力对材料应力-应变曲线的影响,并对晶体塑性参数进行了标定。结果表明,晶体塑性本构模型可以较为准确地反映该材料的单轴拉伸行为,相关塑性参数可影响材料的硬化过程和屈服强度,对比拉伸试验结果发现,通过晶体塑性有限元仿真得到的结果与试验结果的误差不超过3%。晶体塑性参数及模型经过标定后,为进一步研究材料在介观尺度上的应变局部化及损伤不均匀性提供了基础。