组蛋白去乙酰化酶3在心血管疾病中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）是表观遗传的一种修饰酶,其与染色质结构和基因转录调控密切相关。HDAC3属于第I类组蛋白去乙酰化酶,研究报道HDAC3在心脏发育过程中起着关键的作用,最新研究发现HDAC3在心血管疾病中发挥着重要的调控作用。本文主要围绕I类组蛋白去乙酰化酶家族中的HDAC3,综述其定位和酶活性与先天性心脏病、冠心病、心肌疾病、心力衰竭、心律失常的关系,为心血管疾病临床治疗提供新的药物靶点。     

组蛋白甲基化及乙酰化修饰酶在卵巢癌中的机制研究及治疗进展

卵巢癌是恶性程度最高的妇科恶性肿瘤。近年来,组蛋白修饰（histone modifying enzymes, HMEs）作为表观遗传修饰的重要部分在卵巢癌中被广泛研究,包括组蛋白甲基转移酶及去甲基酶、组蛋白乙酰转移酶及去乙酰化酶在内的多种组蛋白修饰酶通过对组蛋白及非组蛋白进行修饰,在卵巢癌细胞的增殖、迁移等方面发挥了重要作用,并且能够调控化疗耐药的发生。多种组蛋白修饰酶的抑制剂通过促进细胞生长停滞及凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭、增加化疗敏感性等在卵巢癌中发挥良好的抗肿瘤作用,有望成为卵巢癌精准治疗的新策略。本文将针对参与甲基化及乙酰化过程的组蛋白修饰酶在卵巢癌中的作用机制及治疗潜力作一综述。     

组蛋白去甲基化酶JMJD1A及其生物学功能研究进展

组蛋白去甲基化酶JMJD1A(Jumonji domain containing 1A)通过羟基化作用使组蛋白赖氨酸去甲基而参与转录调节,参与精子生成、能量代谢、干细胞调控,与肿瘤的发生和发展相关,是潜在的抗肿瘤药物的作用靶点。本文就JMJD1A的结构、催化反应机理、底物特异性、生物学功能和抑制剂作一综述。     

短链脂肪酸作为信号分子在肠道炎症中的研究进展

肠道菌群代谢物短链脂肪酸在机体内可作为信号分子,在细胞外激活G蛋白偶联受体,在细胞内抑制组蛋白脱乙酰酶,起抗炎作用。本文就短链脂肪酸的来源、组成、合成、分布,短链脂肪酸作为信号分子在肠道炎症发生发展中的作用及其潜在分子机制进行综述。     

拓扑替康联合用药抗肿瘤研究进展

恶性肿瘤是世界公认的对人类健康危害最为严重的疾病之一,受到学者的极大关注。拓扑替康(topotecan)属喜树碱类,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它能导致DNA复制叉断裂,该作用方式使其不易产生耐药性。拓扑替康主要用于卵巢癌和小细胞肺癌的临床治疗,疗效显著。拓扑替康与多种化合物,如顺铂、索拉菲尼、贝伐单抗、氨柔比星、培美曲塞、吉西他滨等联合使用,均具有一定的抗肿瘤增效作用,因此研究联合应用拓扑替康抗肿瘤的课题值得关注。     

赖氨酸乙酰化的动态调节在心脏疾病中的研究进展

蛋白质的可逆翻译后修饰在包括心脏在内的所有组织的生理调节中是至关重要的过程。 赖氨酸乙酰化发生在包括原核生物在内的所有生物中,并受赖氨酸乙酰基转移酶（向赖氨酸的ε-氨基添加乙酰基）和脱乙酰基酶（去除赖氨酸ε-氨基的乙酰基）之间的平衡调节。心脏是富含乙酰化赖氨酸的器官,但是心脏中的赖氨酸乙酰化修饰的作用尚待阐明。 因此在本文中我们系统地回顾了哺乳动物基因组中乙酰转移酶和脱乙酰酶的基因清单,并指明了它们的mRNA表达,旨在发现赖氨酸乙酰化的动态调节在心脏疾病中的研究进展,为分子靶标的发现提供理论基础。     

罗红霉素通过缺氧诱导因子-1α对吸烟哮喘小鼠组蛋白去乙酰化酶表达的影响

【摘要】 目的 探讨罗红霉素通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）对吸烟哮喘小鼠组蛋白去乙酰化酶（HDAC2）表达的影响。方法 SPF级雌性BALB/c小鼠40只,按随机数字表法随机平均分为正常对照组、哮喘组、吸烟哮喘组,罗红霉素干预4组。用卵白蛋白（OVA）致敏和激发的方法制备哮喘和吸烟哮喘模型,其中吸烟哮喘组在激发后置于自制熏箱内被动吸烟,对照组则用生理盐水代替OVA。分析支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞分类计数;观察各组小鼠肺组织病理学变化;酶联免疫吸附（ELISA）法测定BALF中肿瘤坏死因子（TNF）-α水平,并采用Western blot测定各组小鼠肺组织中HIF-1α及HDAC2表达情况,并作相关性分析。结果 哮喘组和吸烟哮喘组嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,淋巴细胞,巨噬细胞计数比例与正常对照组相比有显著性差异（P<0.01）,吸烟哮喘组中性粒细胞计数比例显著高于哮喘组（P<0.01）;罗红霉素干预组嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,淋巴细胞计数比例与吸烟哮喘组相比有显著性差异（P<0.01）。哮喘组和吸烟哮喘组肺组织HIF-1α表达均显著高于对照组（0.67±0.03、0.85±0.07比0.42±0.03）且吸烟哮喘组显著高于哮喘组,罗红霉素干预组（0.52±0.05）低于吸烟哮喘组（均P<0.01）;哮喘组和吸烟哮喘组肺组织HDAC2表达均显著低于对照组（2.04±0.12、1.74±0.06比3.93±0.08）(均P<0.01)且吸烟哮喘组显著低于哮喘组,罗红霉素干预组（2.53±0.09）高于吸烟哮喘组（均P<0.05）。吸烟哮喘组肺组织中HIF-1α与HDAC2的表达呈显著负相关（r=－0.879,P<0.01）吸烟哮喘组BALF中TNF-α水平显著高于哮喘组、对照组（均P<0.01）,罗红霉素干预组TNF-α水平显著低于吸烟哮喘组（P<0.01）。结论 罗红霉素可能通过抑制HIF-1α的表达上调吸烟哮喘小鼠HDAC2,从而改善气道炎症。     

肿瘤免疫检查点抑制剂个体化用药策略研究进展

免疫检查点抑制剂通过解除机体免疫系统的刹车系统来增强机体的抗肿瘤免疫反应,其长效抗肿瘤效应使得这一新的抗肿瘤方法备受关注。然而,目前免疫检查点抑制剂的总体有效率仅有10%～40%。如何预判这一新治疗方法的临床有效率成为临床关注的重点。根据目前已有的研究,我们认为在肿瘤-免疫相互作用的过程中,有三项重要因素影响了免疫检查点抑制剂在患者中的有效率和临床获益。在本文中,我们将就此三项关键机制展开讨论。     

临床联合用药方案的定量设计1

目的 应用权重配方法,从多药物多剂量中优选临床联合用药方案,并以一个定量设计的范例说明其可行性。方法 根据临床实际, 虚拟药1,药2和药3联用治疗儿童缺铁性贫血2wk。各药分为5~6个剂量水平,再均匀分布到6个组,每组6例,即构成6个联用方案。测定治疗2, 3, 4 wk时的血红蛋白升高值(△Hb),以4wk的测定值作为指标,用权重配方法进行数据分析,优化联用剂量,经确定性试验证实,从而寻找出最优化方案。结果 药1和药2都是主药,但药1 对联合药效(△Hb)的贡献值最大,其次是药2,而药3作用极弱;药1与药2间有较强的协同作用,药2和药3间有微弱的协同作用,但药3对药1有拮抗作用。重新制定联合用药方案,经确定性试验证实,将药1 和药2调整到允许的最大剂量,删除药3组成新的方案,同最大效应组比较,表明此联用方案为一优化方案。结论 权重配方法能有效地分析临床试验中各药在组方中的地位,并据此调整剂量,构成新的方案,经配方优化检验,可定量设计临床联合用药方案。     

酪氨酸激酶抑制剂对QT间期的影响及临床意义研究进展

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是一种新型的抗肿瘤药物,近年来被广泛应用于临床,已有药物临床试验表明该类药物对多种癌症有良好的治疗效果,其对QT间期影响也被大量报道,但每种药物对QT间期的影响程度不尽相同,因此,每种TKI药物在使用时需要注意及监测的指标也不尽相同。其中一些能引起严重QT间期延长甚至猝死的TKI,我们更需要根据患者的QT间期及时调整药物剂量。本文通过阅读国内外关于药物临床试验的相关文献及FDA药物说明书等,对目前已上市的TKI的临床药物研究中针对QT间期的实验以及用药中的剂量调整等需要注意的事项进行总结分析,通过对既往实验结果的总结,更好地了解对该类药物的作用风险,对临床用药起到一定的指导作用。     

黑色素瘤BRAF抑制剂耐药机制的研究进展

黑色素瘤是一种源于黑色素细胞的恶性肿瘤,临床上约50%的黑色素瘤患者发生了BRAF突变。BRAF抑制剂能够作用于突变的BRAF位点,从而迅速对肿瘤细胞发挥增殖抑制和促进凋亡作用,但此后迅速发生的耐药事件严重制约了该类药物的连续使用,所以对于BRAF抑制剂耐药机制的探究非常重要。本文介绍了近年来有关黑色素瘤BRAF抑制剂耐药的相关研究进展,以期为后续的相关研究和临床应用提供一定的参考。     

高血压药物治疗与非药物治疗研究进展

高血压是全世界最常见的慢性非传染性疾病,也是诱发心脑血管疾病最重要的危险因素。目前高血压治疗达标控制率不足50%,在很大程度上仍然未被有效的治疗管理。尽管在过去的四十年中进行了大量的临床研究和试验,但新型抗高血压药物的研究进展并不尽如人意。本综述讨论了近年来高血压患者药物治疗和非药物治疗方面的进展,并可能在未来为临床高血压治疗提供新方案。     

肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法,也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念,从原先的依靠外界方式杀死肿瘤,到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等,其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目,为此本文对免疫检查点抑制剂治疗作一综述,详细介绍CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展以及潜在的新型免疫检查点靶点分子。     

CYP450酶特性及其应用研究进展

细胞色素P450(CYP450)是药物和其他内、外源物的主要代谢酶, 本文综述了人体内参与药物代谢的几种主要代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6的分子生物学特征, 中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用。     

基因导向的华法林个体化用药预测模型的研究进展

华法林是临床上最常用的口服抗凝药,其治疗窗窄、个体差异大,因此极易发生不良反应。构建基因导向的华法林个体化用预测模型被认为是实现华法林个体化用药、降低其不良反应发生风险的一种可行的方法。然而,目前不管是模型建立的方法还是模型的临床意义均存在广泛争议。本文综述了国际上用于建立华法林个体化用药预测模型的两类方法,对比了它们的优缺点;探讨了预测模型临床意义存在争议的原因及可能的解决方案。希望能为今后针对华法林的药物基因组学研究提供新的思路。     

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。     

山莨菪碱和复方丹参联合治疗糖尿病周围神经病变的临床观察

目的: 观察山莨菪碱(654-2) 联合复方丹参治疗糖尿病周围神经病变(DPN) 的疗效。方法: 62 例DPN 患者均接受糖尿病常规治疗(包括合理的饮食及运动疗法, 根据病情应用口服降糖药或胰岛素注射疗法) 的基础上随机分为 3 组。其中654-2 与复方丹参组24 例应用654-2 联用复方丹参治疗, 654-2组20 例用654-2 治疗, 复方丹参组18 例用复方丹参治疗。结果: 654-2 与复方丹参组显效率(79.2 %),总有效率(100 %) 优于 654-2 组(45 %、85 %) 、复方丹参组(27.8 %、61.1 %) (P<0.05), 654-2 组与复方丹参组比较亦有显著性差异(P<0.05);临床症状及体征改善率 654-2 与复方丹参组明显优于 654-2组、复方丹参组(P<0.05) 。结论: 654-2 联合复方丹参治疗DPN 对症状及体征的改善方面均有良好作用。     

生长抑素和生长激素联合治疗胰腺炎与单用生长抑素对照研究的 Meta 分析

目的: 进一步了解生长抑素和生长激素联合治疗与单用生长抑素治疗胰腺炎的疗效差异。方法: 应用Meta 分析方法,对6 项研究生长抑素和生长激素联合治疗胰腺炎的病死率、并发症进行同质性检验和合并效应量的估计。结果: 病死率同质性检验:χ²=3.156,P>0.05,并发症同质性检验:χ² =1.210,P>0.05,均具有同质性,可以合并进行分析。病死率合并效应量的估计:OR_合并=3.164,R_合并95 %可信区间为1.390 ~ 7.200,OR_合并的检验:P<0.05,并发症合并效应量估计:OR_合并=3.209,R_合并95 %可信区间为1.747 ~ 5.900 。结论: 生长抑素联合治疗组的病死率低于单用生长抑素治疗组。联合治疗组疗效优于生长抑素单用组。     

东大RAL承担的钢铁联合基金重点项目取得重要研究进展

<正>薄带连铸无取向电工钢具有高磁感的独特优势,然而薄带连铸情况下无取向电工钢铁损的影响因素及其物理冶金机理尚不十分明确。东大RAL承担的钢铁联合基金重点项目凝固、冷却及热处理一体化柔性调控无取向硅钢夹杂物与析出物的基础研究,围绕双辊薄带连铸及后续轧制、热处理流程,针对无取向硅钢中的第二相粒子的析出与调控以及     

布他比妥,醋氨酚和咖啡因的联合镇痛作用及其历时性变化1

目的 观察布他比妥,醋氨酚和咖啡因联用的历时性镇痛作用。方法 选用大鼠和小鼠两种动物,通过甩尾法、热板法和尾尖部压痛法等试验,设大剂量,中剂量和小剂量,并设对照组(氨酚待因组和溶剂对照组),观察布他比安,醋氨酚和咖啡因联用的镇痛作用,其联用比例约为1.25:8.1:1。结果 小鼠联用 剂量在53~107 mg·kg^-1 (ig)和大鼠在84~42 mg·kg^-1 (ig)范围内,联合镇痛作用与氨酚待因(小鼠73 mg.kg^-1,ig;大鼠57 mg·kg^-1, ig)相当;小剂量组弱于氨酚待因组。在用药30 min已有镇痛作用,在用药1 h达高峰,2h后作用明显降低,4 h时作用已消失。大、中剂量组与小剂量组间呈现一定的量效关系。结论 布他比妥, 醋氨酚和咖啡因联用具有较强的镇痛作用,其作用潜伏期为0.5h,药效达峰为服药后1 h,作用时程小于4h。