纳米载体特异性靶向TAMs治疗肿瘤的研究进展

众所周知,肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）在多种肿瘤的发生、发展及转移过程中扮演着重要角色。越来越多的证据表明,TAMs有可能成为肿瘤治疗的潜在靶点,在未来的肿瘤治疗中发挥重要作用。因此,针对TAMs表面特异表达的受体,设计主动靶向纳米载体,实现抗肿瘤药物在瘤内的合理分布及有效抑瘤已成为目前关注的热点。本文阐述了纳米载体靶向TAMs的优势,并从TAMs特异性高表达受体（甘露糖受体、叶酸受体、分化抗原簇163、分化抗原簇11b等）的角度,对纳米载体表面修饰提高抗肿瘤药物靶向TAMs的能力及抑瘤效果作一综述。     

基于肿瘤相关巨噬细胞的宫颈癌免疫学病理机制研究

目的:分析肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在宫颈癌发病中的作用机制,明确其与Th1/Th2比值、Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg比值的相关性。方法: 以27例宫颈癌患者和53例宫颈上皮内瘤变（CINⅡ22例、CINⅢ31例）患者为研究对象,治疗前抽取患者空腹肘静脉血,采用流式细胞仪测定Th1/Th2、Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg比值,采用ELISA试剂盒测定血清IFN-γ、IL-4、IL-17A、IL-17F、TGF-β1、IL-10水平;术中留取病理组织,采用免疫组化实验测定TAMs CD68表达。结果: 宫颈癌患者外周血Th1/Th2与Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg比值低于CINⅢ,CINⅢ低于CINⅡ,各组之间的差异有统计学意义（P<0.05）。宫颈癌患者血清IL-4、TGF-β1、IL-10水平高于CINⅢ,CINⅢ高于CINⅡ,血清INF-γ、IL-17A、IL-17F水平低于CINⅢ,CINⅢ低于CINⅡ,各组之间的差异有统计学意义（P<0.05）。宫颈癌患者病灶组织TAMs CD68表达水平高于CINⅢ,CINⅢ高于CINⅡ,各组之间差异均有统计学意义（P<0.05）。相关性分析结果显示TAMs CD68表达水平与Th1/Th2比值、Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg比值及IL-17A水平呈负相关性,与IL-10、IL-4水平呈正相关性（P<0.05）。结论:宫颈癌TAMs与Th1/Th2、Th17/CD4+CD25+Foxp3+Treg密切相关,可能通过影响这两大体系的平衡介导宫颈癌的发生与发展。     

生物药在肿瘤治疗领域的临床研究进展

肿瘤治疗一直是药物研发的热点领域,而生物药在其中扮演了重要的角色。本文对生物药在肿瘤治疗领域的临床进展进行了综述,根据机制,将生物药分为靶向治疗和免疫治疗两大类,靶向治疗主要从单克隆抗体和抗体偶联药物两个方面展开,免疫治疗重点介绍检查点抑制剂和双特异性抗体。     

雾化吸入疗法治疗呼吸道肿瘤

雾化吸入化疗、免疫治疗是近几年开展的呼吸道肿瘤治疗新技术。具有操作简便、局部治疗有效率高、副作用小等特点, 采用的药物有氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇、喜树碱、白细胞介素Ⅱ及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等, 对原发性肺癌和其它肿瘤肺及纵隔转移均有较好疗效。     

肿瘤免疫治疗研究进展

区别于传统的肿瘤治疗手段,肿瘤免疫治疗并非直接作用于病灶,而是通过调节人体的免疫防御机制对抗肿瘤。近年来,肿瘤免疫治疗新靶点和新技术的涌现反应出肿瘤免疫疗法的无限潜能,本文将对近五年肿瘤免疫疗法的发展作一综述。     

肿瘤治疗中靶向DNA损伤反应

在恶性肿瘤治疗中,化疗作为一种传统治疗方式,发挥着非常重要的作用。随着医学研究的发展,不同种类及不同作用机制的化疗药物先后应用于临床。许多化疗药物使用初期对肿瘤取得了较好的反应疗效,但随着治疗的进展,化疗耐药出现,成为了肿瘤治疗亟待解决的问题。其中,DNA损伤修复能力的改变是产生化疗耐药的重要原因之一。本文主要阐述DNA损伤修复通路的改变与化疗药物耐药之间的关系,并进一步讨论在DNA损伤修复通路缺陷的肿瘤中,如何寻找潜在治疗靶点,通过联合治疗手段克服化疗耐药。     

靶向抑制CDK4/6的肿瘤治疗基础研究与临床应用进展

周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合,调节视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化状态,Rb磷酸化后与E2F转录因子分离,释放的E2F可以自由激活一系列基因表达,参与DNA复制和细胞分裂,从而介导细胞G1/S期转换,影响细胞周期的进程。近年研究发现CDK4/6在多种肿瘤发生和发展过程中起着核心作用,已成为临床多种肿瘤治疗的重要分子靶点。本文将对CDK4/6与肿瘤的关系以及CDK4/6抑制剂临床应用的最新研究进展做一综述。     

表面修饰白蛋白纳米粒在肿瘤靶向治疗中的研究进展

目前临床肿瘤治疗中的药物多为非选择性药物,在抑制肿瘤细胞增殖的同时,也会对正常组织器官产生显著的毒副作用,因此提高药物的肿瘤选择性,减少其在非靶向部位的聚集是提高抗肿瘤药物疗效的关键。白蛋白纳米粒作为药物载体,具有突出的生物学特性,目前已被应用于各种靶向制剂。本文对白蛋白纳米粒在肿瘤中的聚集特性,以及其经精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸短肽（RGD肽）、叶酸、单克隆抗体、透明质酸、转铁蛋白等靶向材料修饰后在肿瘤靶向治疗中的研究和临床应用做了最新的概述,旨在为开发安全、有效的肿瘤靶向制剂提供参考。     

樟芝多糖抑制肿瘤相关成纤维细胞生成的作用研究

目的: 研究樟芝多糖抑制肝癌细胞条件性培养基诱导骨髓间充质干细胞（MSC）向肿瘤相关成纤维细胞转化的作用。方法: 分离人肝癌细胞HepG2培养基（CM）,将骨髓间充质干细胞分为正常组、对照组和实验组,正常组为常规DMEM培养基+10%胎牛血清（FBS）,对照组为CM+10%FBS培养,实验组为CM+10%FBS培养+10 mg/L的樟芝多糖培养。应用CCK-8试剂盒检测MSC的细胞活性,BrdU标记-流式细胞术检测细胞增殖率,流式细胞术检测细胞凋亡率,PI染色检测细胞周期变化,Western blot法检测α-平滑肌激动蛋白（α-SMA）、肌间线蛋白（Desmin）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、凝血酶敏感蛋白1（Tsp-1）、成纤维细胞特异蛋白（FSP）的表达以及转化生长因子β1（TGF-β1）、信号转导分子（Smad1、Smad2）的表达水平,免疫荧光染色法检测α-SMA、FAP和FSP的表达水平。结果: 对照组MSC的细胞活力显著高于正常组和实验组（P<0.05）,三组细胞的细胞凋亡率无统计学差异（P>0.05）,对照组MSC中G0/G1期比例降低,S期比例增高,相比正常组和实验组具有统计学差异（P<0.05）,对照组MSC中α-SMA、Desmin、FAP、Tsp-1、FSP的表达水平以及TGF-β1、Smad1、Smad2的表达水平显著高于正常组和实验组（P<0.05）,免疫荧光结果也显示对照组中α-SMA、FAP和FSP的水平显著高于正常组和实验组（P<0.05）。结论: 肝癌细胞条件性培养基可以促进MSC向肿瘤相关成纤维细胞转化,而樟芝多糖可以抑制该转化,这是樟芝多糖抗肿瘤作用的机制之一。     

多发性骨髓瘤的治疗进展

多发性骨髓瘤是发生于浆细胞的恶性肿瘤。骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）,导致相关器官或组织损伤。目前随着新药的研发、细胞免疫治疗的开展以及造血干细胞移植技术的提升,多发性骨髓瘤缓解深度和生存期明显延长。本文就近年来多发性骨髓瘤治疗的最新进展进行综述。     

丙型病毒性肝炎中肝脏巨噬细胞的变化及作用

肝脏的巨噬细胞在维持肝脏稳态以及肝损伤发病机制中占有重要的地位,在不同刺激下,肝脏巨噬细胞发生极化并发挥多重作用。肝脏巨噬细胞与丙型病毒性肝炎之间关系密切。本文介绍了肝脏巨噬细胞的起源、分类以及其在维持肝脏稳态中的作用,综述了肝脏巨噬细胞在丙型肝炎病毒（HCV）感染中发生的变化与发挥的作用,并简要介绍靶向肝脏巨噬细胞治疗肝脏疾病的药物研究进展,以便更好地了解肝脏巨噬细胞多样性和可塑性,为丙型病毒性肝炎感染疾病的创新诊断和治疗方法提供新的视野。     

放疗并局部注射IL-2 治疗鼻咽癌颈淋巴结转移残存的临床评价

目的: 探讨鼻咽癌颈淋巴结转移残存放疗并局部注射IL-2 治疗的疗效。方法: 初治鼻咽癌患者颈部常规照射DA 6000-6800 cGy, 颈淋巴结转移残存对照组常规深X 线垂直局部加量照射DA1000 cGy,治疗组除常规加量照射外, 尚给予颈淋巴结残存局部基底注射IL-2 40 万u, 每周1 、3 、5 各1 次。结果: 治疗组和对照组的淋巴结消失率分别为93. 8 %和71. 0 %( P <0. 05); 满3 年后颈部无瘤生存率分别为66. 7 %和33. 3 %( P <0. 05); 1 、2 、3 年生存率在治疗组分别为73.8 %、59.5%、42.9 %, 在对照组为51.2 %、36. 6 %、22. 0 %( P <0. 05) 。两组副反应的差异无显著性。结论: 加量放疗并IL-2 局部注射治疗鼻咽癌颈淋巴结转移残存可以显著提高颈淋巴结转移的局部控制率, 是一种有效的治疗或补救治疗手段。     

芝麻酚调控巨噬细胞极化改善肥胖小鼠脂肪组织炎症及胰岛素抵抗

目的：探讨芝麻酚能否通过调控巨噬细胞极化改善肥胖小鼠脂肪组织炎症及胰岛素抵抗。方法：建立高脂饲料喂饲的肥胖小鼠模型,灌服芝麻酚（100 mg/kg）8周,行腹腔糖耐量及胰岛素耐量试验后处死小鼠,测血脂和胰岛素水平。免疫印迹检测附睾脂肪组织P-AKT和P-JNK蛋白表达。脂肪组织切片行F4/80及Cd11c免疫组化及免疫荧光染色。实时荧光定量PCR测脂肪组织细胞因子及趋化因子mRNA表达。结果： 芝麻酚治疗后降低肥胖小鼠体质量及血脂水平,改善糖耐量损伤及胰岛素抵抗。芝麻酚治疗组小鼠脂肪组织巨噬细胞浸润减少,P-AKT表达恢复,P-JNK表达降低,M1型巨噬细胞标志物（Cd11c、iNOS、TNF-α和IL-6）mRNA表达减少,M2型标志物（Chi3l3、Arg1和Mgl1）mRNA表达增加。结论：芝麻酚减轻肥胖小鼠脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,其作用与芝麻酚抑制脂肪组织JNK信号通路,改善巨噬细胞极化失衡状态有关。     

晚期三阴性乳腺癌的药物治疗进展

三阴性乳腺癌为雌、孕激素受体及人表皮生长因子受体-2均为阴性的乳腺癌,由于缺乏特异性的治疗靶点,晚期治疗尚缺少有效的治疗方案。本文综述近年来晚期三阴性乳腺癌的药物治疗研究进展,主要包括化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗四个方面,旨在为临床治疗提供借鉴和参考。     

PD-1/PD-L1通路抑制剂在消化系统肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1）是T细胞表面一类重要的共抑制分子,对免疫反应起负性调节作用。PD-1与其配体程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1,PD-L1）结合可抑制肿瘤组织周围的免疫微环境,导致特异性T细胞活性下调,促使肿瘤细胞逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断这一信号通路,并激活抗肿瘤免疫应答,抑制肿瘤细胞的生长。本文就PD-1/PD-L1 通路抑制剂在不同消化道肿瘤免疫治疗中的研究进展作一综述。     

肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法,也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念,从原先的依靠外界方式杀死肿瘤,到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等,其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目,为此本文对免疫检查点抑制剂治疗作一综述,详细介绍CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展以及潜在的新型免疫检查点靶点分子。     

miRNA调控肿瘤相关基因c-met的研究进展

C-met属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinases,RTKs）超家族成员,当与其配体肝细胞生长因子结合后可以引起细胞不同信号通路的改变。微小RNA (microRNA,miRNA)是一类高度保守、内源性、非编码的单链小分子RNA,其长度约为19～25个核苷酸,通过影响靶mRNA的稳定性或抑制其翻译从而对基因进行转录后表达的调控, 其在生物的多种生物学过程中发挥着重要作用。研究表明,miRNAs可以通过调控c-met的表达,抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。现就miRNA对肿瘤相关基因c-met调控的研究进展进行综述。     

ACEI/ARB类降压药物在肿瘤治疗中的临床研究进展

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体Ⅱ抑制剂(ARB)类药物是临床心脑血管系统常用药物, 一些流行病学研究发现其具有抗肿瘤作用。有一些临床研究表明ACEI/ARB类药物在肿瘤合并高血压人群中表现出潜在的抗肿瘤作用。就其最新临床研究进展进行综述。     

负载MAGE-A3抗原的树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞共培养对子宫内膜癌肿瘤干细胞及恶性进展的影响

目的：探究负载黑色素瘤相关抗原基因A3（MAGE-A3）的树突状细胞（DC）与细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）对子宫内膜癌肿瘤干细胞及恶性进展的影响。方法：采集人外周血分离单个核细胞,利用细胞因子分别诱导生成DC和CIK;MAGE-A3孵育DC后与CIK共培养,流式细胞仪检测DC-CIK、MAGE-A3-DC-CIK的表型;流式细胞仪分选子宫内膜癌细胞系Ishikawa的CD133+干细胞,以子宫内膜癌干细胞作为靶细胞,分别以CIK、DC-CIK及MAGE-A3-DC-CIK作为效应细胞,MTT法检测效靶比为10∶1、20∶1、40∶1的细胞杀伤活性,ELISA法检测联合培养细胞上清液中IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-17水平,Annexin V-FITC/PI双染法检测子宫内膜癌干细胞凋亡;建立子宫内膜癌干细胞移植瘤裸鼠模型,尾静脉注射DC-CIK或MAGE-A3-DC-CIK,观察裸鼠肿瘤生长情况,每隔2 d测量瘤体大小,21 d后取肿瘤组织,电子天平称重,HE染色观察肿瘤组织病理形态学变化,免疫组织化学染色检测肿瘤组织内Ki-67表达。结果：分离获得细胞表面CD80、CD86、HLA-DR表达分别达到88%、86%和90%的DC;MAGE-A3-DC-CIK组细胞表面CD8+CD3+、CD56+CD3+比例均高于DC-CIK组（P<0.01）;经磁珠分选后获得CD133+细胞比例高达90.23%的子宫内膜癌干细胞;与CIK组和DC-CIK组比较,MAGE-A3-DC-CIK组在不同效靶比下对子宫内膜癌干细胞的杀伤能力升高,细胞上清中IFN-γ、IL-2、IL-12及IL-17的分泌水平升高,培养液上清处理的子宫内膜癌干细胞凋亡率增加,差异均具有统计学意义（P<0.01）;同时,与对照组和DC-CIK组比较,MAGE-A3-DC-CIK组移植瘤裸鼠的肿瘤体积小,肿瘤重量轻,肿瘤组织内细胞稀疏,Ki-67阳性细胞率减小,差异均具有统计学意义（P<0.01）。 结论：负载MAGE-A3的DC与CIK联合培养能促进CIK成熟,提高对子宫内膜癌干细胞的杀伤性,并抑制移植瘤裸鼠的恶性进展。     

MRP3、MRP4肿瘤相关研究进展

肿瘤相关分子机制研究受到广泛关注并且在肿瘤的诊断和治疗中的扮演着越来越重要的角色。MRP家族是一种跨膜ATP结合盒(ABC)转运体,对肿瘤分子机制研究有着重要的贡献,MRP3和MRP4作为MRP家族成员,是近年来比较新型的肿瘤分子靶点,具有潜在的临床价值。故本文就MRP3和MRP4的结构以及在肿瘤诊断或治疗作用及相关机制调控做一综述,为未来肿瘤的研究提供新的思路。