丙戊酸钠缓释片在健康人体内的药动学研究

目的: 建立用于测定人血浆中丙戊酸的LC-MS/MS法,研究丙戊酸钠缓释片在健康人体内的药动学。方法: 色谱条件：色谱柱为Waters YMC C₁₈柱(150 mm×2.1 mm,5 μm),流动相为乙腈和10 mmol/L醋酸铵 (85∶15,V/V),流速为300 μL/min,柱温为40 ℃,进样量为2 μL;质谱条件：电喷雾负离子化,三重四极杆质谱多反应监测模式,丙戊酸和内标甘草次酸的选择性反应检测离子分别为m/z 143.0→143.0和m/z 469.4→425.5。24名中国成年健康男性作为受试者,按随机数表分为2组,采用自身双交叉试验设计,单剂量空腹口服0.5 g丙戊酸钠缓释片受试制剂或参比制剂,并于不同时间点采集肘静脉血（0～96 h）;随后进行多剂量试验,将另外24名受试者分成2组,连续8 d服用受试制剂或参比制剂(0.5 g,qd),于第8天服药后按单剂量试验中的采血方案在各时间点采集血样。对采集的所有血样进行血浆分离及处理,采用建立的LC-MS/MS法测定丙戊酸血药浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果: 分析方法学评价：丙戊酸血药浓度在0.087 5～89.6 μg/mL范围内线性关系良好,方法精密度、准确度和回收率均良好,且无明显基质效应。药动学评价：受试制剂单剂量和多剂量给药后的主要药动学参数分别为C_max (42.9±14.4)和C_ss,max (65.1±31.6) μg/mL,以及AUC_{0-96 h} (1 214.5±372.8)和AUC_ss (1 106.6±484.9) μg•h•mL^-1,均与参比制剂无统计学差异（P>0.05）。结论: 建立的LC-MS/MS法专属、灵敏、准确,可满足丙戊酸钠缓释片的药动学研究要求。     

用 NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的: 建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学/药效学(PPK/PD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法: 回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPK/PD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPK/PD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果: 应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml^-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml^-1,32.3%)、(50μg·ml^-1,26.3%)、(65μg·ml^-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml^-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml^-1时,1级的概率约84.2%。结论: 用NON-MEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPK/PD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。     

肾移植术后受者环孢素的血药浓度监测

目的 观察环孢素血药浓度与肾移植效果间关系。方法 对97例接受同种异体肾脏移植术受者术后8周内206例次环孢素血药浓度监测结果进行回顾性分析,按照受者术后的临床表现、生化指标将其分为术后正常组、急性排斥组、急性毒性组,采用荧光偏振免疫测定法,以单克隆抗体试剂测定环孢素血药浓度。结果 术后正常组 62例移植肾功能良好,环孢素的给药剂量为5.2±1.9mg/kg·d,171例次环孢素血药浓度的平均值为309.85±131.69 μg/L;术后急性排斥组26例,距发生排斥反应最近一次的环孢素血药浓度平均为165.80±123.13μg/L,环孢素的给药剂量为4.8±1.6mg/kg·d;术后急性毒性组9例,距发生毒性反应最近一次的环孢素血药浓度平均为556.51±102.50μg/L,环孢素的给药剂量为6.2±1.0mg/kg·d。三组之间环孢素的给药剂量无显著性差异(P>0.05),但环孢素血药浓度却相差很大,两两之间有显著性差异(正常组与排斥组P<0.05;正常组与毒性组P<0.05;排斥组与毒性组P<0.01)。结论 环孢素浓度较低时,出现排斥反应的可能性较大;而环孢素浓度较高时,发生毒性反应的机会较多。     

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合丙戊酸钠缓释剂治疗伴激越、焦虑抑郁症的临床观察

目的: 观察选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)联合应用丙戊酸钠缓释剂治疗伴有激越、焦虑症状抑郁症的疗效及安全性。方法: 80例符合抑郁症诊断标准同时伴有激越症状、焦虑症状患者随机分为研究组(在SSRI的基础上联合丙戊酸钠缓释剂)和对照组(仅仅使用SSRI),每组40例。分别于治疗前、治疗后1、2、4、8周使用汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑评定量表(HAMA)、杨氏躁狂量表(YMRS)、副反应量表(TESS)评价疗效和不良反应。结果: 研究组有2例失访脱落,治疗后1、2、4、8周的有效率和痊愈率分别是 28.9%(11/38)与 7.9%(3/38)、36.8%(14/38)与 13.2%(5/38)、50%(19/38)与 28.9%(11/38)、89.5%(34/38)与 52.6%(20/38)。对照组因副作用3例脱落、其中1例因转躁退出,治疗后1、2、4、8周的有效率和痊愈率分别是 21.6%(8/37)与 5.4%(2/37)、32.4%(12/37)与 8.1%(3/37)、43.2%(16/37)与 18.9%(7/37)、54.1%(20/37)与 32.4%(12/37)。两组治疗后1、2、4、8周末HAMD、HAMA、YMRS评分,与治疗前相比均有统计学差异(P<0.01)。对照组从治疗后第1周到第8周,各时点的3个量表评分均高于研究组,差异有统计学意义( P<0.05 或 0.01)。不良反应总体发生数两组间比较无统计学差异(P>0.05)。结论: 丙戊酸钠缓释剂联合SSRI治疗某些伴有激越、焦虑症状的抑郁症疗效优于单一使用SSRI,且安全性较高。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

基于OPC UA的纤维缠绕机信息模型开发和应用

为实现对复合材料纤维缠绕机生产过程的监测,以缠绕机及其辅助设备为研究对象,针对实际加工设备的多样性造成的加工数据采集的异构性,基于OPC UA建立缠绕机的信息模型架构。根据OPC基金会发布的OPC UA规范和相关的行业标准,建立纤维缠绕机系统的信息模型和实例化。基于开源项目open62541,导入编译后的缠绕机的信息模型代码,自定义开发出符合使用规范的OPC UA服务器,然后利用UA客户端实现对服务器的连接,客户端能够通过服务器查询系统的加工数据,解决加工数据的异构性问题以达到监测缠绕机生产加工过程的目的;最后验证了建立的纤维缠绕机信息模型能够正确导入到开源项目open62541中,实现了加工数据监测。     

基于AMESim的柱塞泵热力学模型及仿真

着重分析柱塞泵的工作过程和传热机理,在此基础上建立柱塞泵的热力学模型,并利用AMESim软件平台搭建其仿真模型,最后针对典型液压系统对柱塞泵进行温度仿真计算。仿真结果表明:所建立的AMESim仿真模型能够反映泵的温度特性,为液压系统热力学模型的建立提供了参考。     

基于模型的降血糖中药的组方优选与临床定量评价

目的: 基于中药的临床配伍数据和非线性混合效应模型算法,定量评价中药组方不同配伍的降血糖疗效。方法: 采用回顾性研究方法,收集本院2008年1月至2013年12月,门诊诊断为2型糖尿病,并复查的病例141例。经常规治疗2~3个月后,按有无使用中药,分为中药配伍组（n=39）和对照组（n=102）,按文献使用频率预先设定35味中药为研究对象,以HbA1c下降率为主要分析指标。药味筛选、建模和分析采用多元回归模型,算法为非线性混合效应模型,用4种视图进行模型评价。结果: 临床用药中,泽泻(A)、生地(B)、茯苓(C)、黄芪(D)、黄连(E) 5个组分的组方频率较高;A、B、E组分对复方效应的贡献程度较大,为主要药效组分（P<0.05）,C、D作用较小;AD组合有轻度拮抗作用。4种视图评价模型表明所建模型预测能力较好。结论: 泽泻、生地、黄连3组分合用可明显降低HbA1c下降率,为降血糖理论药效组方,还需进一步临床验证。     

重症患者体内米卡芬净暴露量有限采样法估算模型的建立

目的：建立超高效液相色谱法监测重症感染患者米卡芬净血药浓度，并采用有限采样法估算其AUC。方法：重症感染患者静脉输注米卡芬净150 mg，每日1次，输注时间为1 h，稳态后分别于给药前、给药后1、2、4、8、12和24 h收集患者血液样本，建立UPLC法测定米卡芬净血药浓度，并采用Phoenix WinNonlin 6.4软件计算药动学参数，用SPSS 22.0软件对2～4个采血点的药物浓度进行多元线性回归方程建立有限采样模型。结果：血浆中米卡芬净线性范围为1.0～50 mg/L（r2=0.994），定量下限为1.0 mg/L，米卡芬净提取回收率为73.20%，精密度相对标准偏差（RSD）均小于15%。分别采用2～4个时间点的血药浓度估算AUC，其中2个时间点的方案C4、C12，3个时间点的方案C4、C12、C24，4个时间点的方案C4、C8、C12、C24预测性能良好，r2分别为0.986，0.995，0.996。结合预测精准性和可操作性，推荐3个时间点方案，其方程为4.578+7.263×C4+9.684×C12+6.411×C24。结论：本研究建立的测定方法专属性强、准确度高，操作简便，灵敏度高，可用于临床米卡芬净血药浓度的测定，并通过所建立的有限采样模型推荐给药后4、12、24 h的浓度估算AUC0-24，为优化米卡芬净给药方案提供基础。     

基于特征的产品模型及产品建模系统

基于特征的产品模型是ＣＡＤ／ＣＡＰＰ／ＣＡＭ集成以至ＣＩＭＳ实现的关键技术。文中提出了基于特征的产品模型结构，讨论了集成化的ＣＡＤ／ＣＡＭ系统对特征造型系统的要求，提出了基于特征的产品建模系统的结构。     

RP-HPLC法同时测定卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英钠及环氧卡马西平的血清浓度

目的: 建立同时测定血清中卡马西平(CBZ)、拉莫三嗪(LTG)、苯巴比妥(PB)、苯妥英钠(PHT)及10,11-环氧卡马西平(CBZE)血清浓度的反相高效液相色谱法。方法: 0.1ml样本血清经1ml二氯甲烷∶异丙醇(95∶5)混合溶液提取,以氟西泮(FZP)为内标,流动相为乙腈:磷酸盐缓冲液(30∶70),37℃下经SymmetryRP18(150mm×3.9mm,5μm)色谱柱洗脱、分离,220nm紫外波长检测。结果: 在一定浓度范围内(CBZ:0.47~30.00mg·L^-1,LTG:0.63~40.00mg·L^-1,PB:1.25~80.00mg·L^-1,PHT:0.63~40.00mg·L^-1,CBZE:0.31~20.00mg·L^-1)各被测药物与内标的峰面积之比与浓度呈良好的线性关系,回收率均高于95%(95%~104%,n=6),日内和日间变异均小于4%(0.76%~3.97%,1.34%~3.76%,n=6)。结论: 本方法操作简便,精密度好,回收率高,经临床用于常用抗癫痫药血药浓度的监测,其结果稳定可靠,可为临床进行群体药动学研究及实施个体化给药提供真实可信的资料。     

新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的治疗药物监测及药代动力学研究进展

近期新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致肺炎疫情的爆发给各国公共卫生和治理带来了重大挑战。目前临床上尚无针对SARS-CoV-2的特效药,采用的多为既往治疗严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)的抗病毒药物。本文旨在对有关抗病毒药物及其药代动力学特征进行整理和分析,并对其开展治疗药物监测(TDM)的特点和必要性进行探讨,从而为抗SARS-CoV-2治疗中的用药安全提供参考。     

基于模型的荟萃分析一般考虑

随着药品研发及临床试验成本的不断增加,如何充分利用各类数据指引临床试验高效地开展,以提高新药的研发效率,并制定科学合理的用药方案,具有重要意义。基于模型的荟萃分析（model based meta-analysis, MBMA）是将数学建模与荟萃分析（meta-analysis）相结合,对多种来源（如临床前和临床各阶段研究数据等）和多个维度（靶标/机制、药代/药效动力学、疾病/适应症、人群特征、给药方案、生物标志物/药效指标/安全性指标等）的信息进行整合,不仅为药物研发各个关键环节的决策制定提供重要依据,也可为临床合理用药以及药物经济学中的成本-效益分析提供有效信息。传统的Meta分析对数据的同质性要求较高,而MBMA通过建模可将不同剂量、不同疗程和不同人群的异质性数据合并分析,从而对药物的剂量效应、时间效应和影响因素进行量化,预测以往研究中不曾涉及的剂量、时间和协变量水平下的药效或安全特征。尽管MBMA的建模和模拟技术与群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, Pop PK/PD）相似,但相比Pop PK/PD,MBMA最大的优势是可对文献数据进行充分利用,不仅提高了结论的证据强度,更可回答单个研究不能回答的问题。目前MBMA已成为模型引导的药物研发（model-informed drug development, MIDD）策略中的重要方法之一。本文将就MBMA的应用价值、分析计划、数据采集与处理、分析方法以及报告要点进行说明,旨在为MBMA在新药研发和临床实践中的应用提供参考。     

《基于药代动力学方法支持PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤患者的替代剂量方案选择指南》解读

近年来,以定量药理学为基础的模型化与仿真技术在新药研发中的地位日益凸显。2021年8月,FDA发布了《基于药代动力学方法支持PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤患者的替代剂量方案选择指南》征求意见稿（以下简称“《指南》”）,提出基于群体PK（Pop-PK）模型仿真寻找替代方案的必要性和具体实施标准。本文首先对PD-1/PD-L1单抗的现有临床方案以及该指南的内容进行了总结,随后列举了基于Pop-PK仿真方法辅助替代方案获批的既往实际案例,并进一步分析了该指南用于PD-1/PD-L1单抗替代方案优化的要点,展望其对PD-1/PD-L1单抗临床研发的意义和价值,以期为国内同行提供参考。     

基于DEA的产品设计流程分析及模型选择

产品设计流程是机械制造业的核心流程,在整个BPR系统中起着举足轻重的作用,而对该流程实施再造工程的关键和核心在于对原流程进行科学分析,进而选择适宜的新流程模型.文章以数据包络分析的C2R模型为基础,详细论述了产品设计流程的分析方法,介绍了适宜于机械产品设计的主要流程模型,从定量和定性的角度对此问题进行了系统的分析和探讨,可作为制造业产品设计流程再造工程中的技术和工具,供工程技术及相关人员参考.     

基于生命周期的数控车床寿命分布模型及控制

针对国产数控机床故障频繁的问题,提出了建立基于生命周期的寿命分布模型,并揭示了故障机理和规律.选择国产和进口相同类型的数控车床,由同一机床用户进行现场跟踪试验.通过对故障时间信息进行拟合优度检验等建模分析,得出两类寿命分布模型:发达国家机床运行于故障率近似恒定的偶然故障期;而国产机床寿命模型包含浴盆曲线左侧面,首先运行于高故障率的早期故障期,然后过渡到偶然故障期.由此揭示了造成国内外机床可靠性差距的原因,提出了消除早期故障的方法,采用该方法可显著提高国产机床的可靠性水平.     

基于M-K模型的成形极限预测及参数影响

基于M-K沟槽理论,对平面应力状态下各参数对板料的成形极限图的影响进行预测。将常温和高温的两种Swift修正本构引入成形极限的推导中,用Newton-Raphson迭代法求解得到理论预测的成形极限图。分别用5A90铝锂合金和TRIP钢的实际曲线与理论预测进行对比,确定了理论预测的准确性和可行性。基于此,对材料参数应变强化指数n、应变速率敏感性指数m、预应变ε0、温度T对成形极限图的影响进行了预测;同时,将修正的初始不均度引入推导中,结果表明,修正后的本构方程使理论预测更接近于真实的试验曲线。     

基于BP神经网络的7050铝合金本构关系模型及加工图

利用热模拟试验机对7050铝合金进行等温压缩试验,获得了不同变形温度、不同应变速率和不同真应变下的流动应力数据。以试验数据为基础,建立了7050铝合金的BP神经网络本构关系模型。分析表明,该神经网络本构关系模型具有较高的精度,并得到了相关性和平均相对误差的验证。利用BP神经网络修正的数据,根据动态材料模型(DMM)建立功率耗散图和失稳图,通过叠加得到7050合金的热加工图,并利用热加工图确定了该合金的加工安全区和流变失稳区。分析得出了最佳变形工艺参数:变形温度为420~450℃,应变速率为0.01~0.10s-1,该区域的峰值功率耗散系数η为0.40。     

基于六自由度工业机器人的D H模型及仿真分析

针对目前实验室已经开发完成的六自由度机器人,基于D-H模型建立机器人的运动学模型,在MATLAB环境下自行编制了对应的计算机数值计算程序,并进行了仿真模型分析,最后结合具体的机器人实例,对六自由度机器人标准姿态进行本体标定试验,并通过试验结果对比。结果表明:实验室机器人标定后的定位精度与实际精度非常接近,机器人的标准姿态的定位精度有大幅度提高。     

基于Deform的平板锻模型腔四周增加半圆形阻力槽的研究实践

借助Deform有限元数值模拟软件,针对平板锻件在生产制造时容易出现飞边过大且四角缺料等锻造缺陷问题,通过在锻模型腔飞边桥四周增设截面直径为Φ5 mm的半圆形阻力槽和不增设阻力槽的两种对照设计方案,依据金属材料流动规律及载荷模拟仿真结果,分别对平板成形模拟结果和载荷情况进行模拟分析.并进行了通过实际生产验证,在锻模型腔...