手性指数的研究及其应用

该工作对手性化合物的构效关系进行了研究,其内容包括:(1)对二维拓扑指数Ami进行了扩展,即在指数的衍生中加入手性碳原子的因素,使之成功地应用于14个手性化合物活性的预测;(2)描述了构象独立的手性指数(CICC法)和构象依赖的手性指数(CDCC法),采用CDCC和CICC预测了80个二级醇的1H NMR化学位移差的符号,并由此可以确定该类化合物的绝对构型;(3)描述了原子构象依赖的手性指数(aCDCC),并将这种方法用于手性仲醇的α-碳原子的13C NMR在不同手性溶剂中的化学位移差的预测,获得了满意的结果.     

基于基团属性的手性Am指数及应用

代替原子序数,采用有意义的属性,例如基团尺寸,来比较手性中心键连4个基团的大小,并通过各基团属性的排序判断手性中心的构型为类R/S。以所得到的新构型为基础,扩展了基于分子结构和距离矩阵的Am指数,提出了新的手性Am指数,以其与物化手性描述符相结合来表征一个分子的手性,并应用于脂化酶作为催化剂条件下,手性伯醇产物的立体选择预测以手性指数和Random Forests建立模型,通过交叉验证,能正确预测整个数据集的90%的对映异构体。     

不同模拟方法研究β-环糊精识别对映体分子

手性对映体分子的物理化学性质基本相同,其旋光性差异直接影响生物体内生理和药理的活性.本文以Builder和Discover-3模块为基础,在InsightⅡ平台上模建并优化,采用Dock刚性、柔性对接及GOLD柔性对接的方法,模拟了β-环糊精识别手性对映体的能力.通过利用DMS程序计算环糊精分子溶剂的可接触表面,用SPHGEN程序计算,产生球集,形成环糊精分子活性位点的负像;在环糊精分子上打格点,计算格点能;采用格点的打分函数打分,分子对接,保存分数最高的对接结果等步骤;表明手性识别的预测率从高到低依次是GOLD对接,Dock柔性对接,Dock刚性对接.由于刚性对接过程对映体分子保持刚性,导致手性识别效果最差,故分子柔性的作用不可忽视;GOLD对接在模拟环糊精对对映体手性识别方面要优于Dock对接模拟.因此,用GOLD对接建立了β-环糊精对对映体的手性识别模型,结合能越大,相互作用越强,形成的包合物越稳定.分析模型的结合能组分,以分子识别过程中的氢键作用为模型,则其手性识别预测结果正确率为45.5%:如以分子间氢键作用和范德华作用为预测模型,则其预测正确率为81.8%.表明手性识别的驱动力不仅有氢键的作用,也存在范德华力的作用.     

氢化吡咯烷基甲醇催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应机理的理论研究

用密度泛函理论在B3LYP-SCRF/6-31G(d)水平上研究了氢化吡咯烷基甲醇催化二乙基锌对苯甲醛不对称加成反应的反应机理和反应势能面。结果表明,催化剂的结构对反应机理和产物的对映选择性有重要影响。对于结构复杂的催化剂,二聚体难以生成,二聚体理论模型不适用。反应的决速步骤与吡咯环N取代基密切相关,吡咯环N取代基越大,由催化剂cata生成M1是反应的决速步骤;吡咯环N取代基越小,由M4发生分子内乙基迁移生成M5是反应的决速步骤。反应的立体化学控制步骤总是M4发生分子内乙基迁移生成M5的反应步骤。产物构型的保持和翻转与手性催化剂吡咯环N取代基、羟基α碳的取代基性质密切相关,与羟基α碳的构型没有必然的联系。催化剂氢化吡咯烷基甲醇为伯醇、R构型的仲醇和无手性的叔醇时都可以得到光学产率较好的产物,而氢化吡咯烷基甲醇为S构型的仲醇时得到光学产率较低的产物,并有可能发生产物构型的翻转。此外,还研究了温度对反应机理及反应能垒的影响,低温降低了反应的能垒,有利于反应的进行。     

环糊精对苯海索对映体手性识别的分子模拟研究

本文利用α-、β-和γ-CD 3种环糊精及它们的高磺化衍生物为受体,苯海索(BH)分子的2个对映体为配体进行手性识别的计算机模拟研究,结果发现:它们之间的结合力以范德华力为主,不同环糊精分子与BH对映体分子之间结合力大小为:β-CD>γ-CD>α-CD。为了提高它们之间的手性识别能力,对苯海索分子进行结构修饰,在其羟基上连接不同的基团,用β-CD分子为受体,当加入硫酰基时手性识别能力的预测结果比未加入前增强4.34倍。同时在生理条件下对含有硫酰基的BH对映体分子与β-CD分子形成的包合物进行分子动力学模拟研究,结果发现它们之间形成的包合物稳定。结论:在苯海索对映体分子中的羟基上连接硫酰基后,β-CD分子与含有硫酰基的BH对映体分了之间的结合力与手性识别能力显著增强。     

皮质激素类手性药物的三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF)研究

针对仅包含原子间拓扑连接信息而不包含原子间空间位置信息的2D拓扑描述子无法直接编码手性化合物的缺陷,本文采用本实验室基于受配体原子间弱相互作用而提出的三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF)编码11对皮质激素类手性化合物。其多元线性逐步回归发现,由手性原子的手性变化而导致的分子空间结构变化,能够很好地被3D-HoVAIF描述子所描述,留一法交互检验得到最佳回归模型为:R~2=0.882,q~2=0.707。这充分说明3D-HoVAIF具备了比较好的对手性化合物的编码能力,为手性化合物的定量构效关系研究提供了一种新的研究方法选择。     

二维分子形状和定量手性程度的研究

以二进制编码描述苯环型化合物分子在二维空间的形状,所得到的编码能够区分二维平面上一对苯环型化合物对映体。由于对映体的二进制编码不同,基于化合物和其镜像的编码计算得到了海明距离,并以其表征1对对映体的定量手性程度。以28对周长为22的手性苯环型化合物对映体为实例,计算苯环型化合物的定量手性程度,其结果仅仅有2个数值,分别为海明距离4和6。具有不同形状的该类化合物很多,为了提高分辨率,分别计算了窗口宽度从1～16时的海明距离,并分别以其来代表定量手性程度。结果显示全部16个窗口的海明距离的加和具有最大的区分能力,共得到17种海明距离。如果将每一窗口的细节引入到计算中,并采用类似的方法计算,则实例中所有的28个苯环型化合物实现了完全的区分,所得到的定量手性程度的区分能力是令人满意的。本研究证明如果用适当的编码来描述二维空间中分子的边界,能够解决分子形状的定量表征。尽管本文的二进制编码衍生于平面系统的苯环型化合物,并以其描述分子的边界来进行手性程度的测量,但是,原则上同样的方法可以应用到所有二维平面上的形状描述。     

有机磷酸酯化合物在N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-亮氨酸-丙酰胺固定相上的分离研究

使用高效液相色谱在Pirkle型手性固定相N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-亮氨酸-丙酰胺上对4组有机磷酸酯对映异构体进行手性分离。改变流动相的极性,4组化合物获得了不同的分离效果。当溶剂中的异丙醇浓度低于20%时,对映单体均获得基线分离。利用Materials Studio软件建立手性化合物、手性固定相及其手性复合物的三维分子模型,采用分子力学和分子动力学方法模拟研究4种有机磷酸酯化合物与手性固定相的作用情况,结合色谱分离的结果对该类化合物在N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-亮氨酸-丙酰胺固定相上的分离机理机理进行探讨,获得了对映异构体的流出顺序。     

基于Bagging的组合k-NN预测模型与方法

k-近邻方法基于单一k值预测,无法兼顾不同实例可能存在的特征差异,总体预测精度难以保证.针对该问题,提出了一种基于Bagging的组合k-NN预测模型,并在此基础上实现了具有属性选择的Bgk-NN预测方法.该方法通过训练建立个性化预测模型集合,各模型独立生成未知实例预测值,并以各预测值的中位数作为组合预测结果.Bgk-NN预测可适用于包含离散值属性及连续值属性的各种类型数据集.标准数据集上的实验表明,Bgk-NN预测精度较之传统k-NN方法有了明显提高.     

基于巯基-β-环糊精手性识别多巴对映体研究

利用氨基化离子液体修饰的氧化石墨烯(IL-r GO)、电沉积纳米金(dp Au)和巯基-β-环糊精(β-CDSH)构建手性传感界面,并采用差分脉冲伏安法(DPV)研究该传感界面对多巴对映体的手性识别。其中,氨基化离子液体修饰的氧化石墨烯和电沉积纳米金能有效促进电子的传递,催化多巴的氧化还原反应;而巯基-β-环糊精作手性选择剂,识别多巴对映异构体。实验发现,D-多巴在传感界面的电流响应信号明显大于L-多巴,且峰电流差值达到88μA,说明研制的传感体系与D-多巴的作用更强。在1.0×10-5mol/L至5.0×10-3mol/L浓度范围内,D-多巴和L-多巴的峰电流与其浓度呈线性响应,检出限分别为2.1×10-6 mol/L和3.3×10-6mol/L(S/N=3)。该传感器制备简单、响应快速、检测灵敏,可用于手性化合物的识别研究。