依折麦布中间体的合成工艺研究

以氟苯和戊二酸酐为起始原料,经傅-克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应,合成了依折麦布(Ezetimibe)的重要中间体(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1,3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1),总收率36.7%,该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高,具有工业化前景。     

1-芳基-2-吡咯烷酮化合物的硝化反应研究

以1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5,5-二甲酸二乙酯-2-吡咯烷酮(2)为原料,经硝化得1-[4-(乙氧羰基)-2-硝基苯基]-5,5-二甲酸二乙酯-2-吡咯烷酮(1),并对硝化条件进行优化,优化的反应条件为:以8 m L乙酸酐为溶剂,投料比为n(H2SO4)∶n(KNO3)∶n(2)=6∶2∶1,反应时间为1.5 h,反应温度为0℃以下;优化条件下目标化合物的收率为78.7%。     

N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成

以3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(2)和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸(3)为原料,经过缩合反应得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺(4),然后经过酸性条件下脱乙二醇保护得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺(1),产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS确证。并确定脱乙二醇反应条件为:反应温度25℃,反应时间30min,在该条件下产物收率72.6%。     

达格列净·(S)-(+)-1,2-丙二醇·一水合物的合成及其有关物质的分离与结构鉴定

以4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(2)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(3)为原料,经甲酯化、还原反应、乙酰化保护、精制、水解后与(S)-(+)-1,2-丙二醇和水络合制得达格列净·(S)-(+)-1,2-丙二醇·一水合物(1),总收率为48.2%。对精制步骤所得5的母液,水解后经制备色谱分离纯化,得到2个相关物质:(1S)-1,4-脱水-1-C-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-D-葡萄糖醇(6)和(1R)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-D-葡萄糖(7)。产物结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确认。     

瑞格列奈的合成

研究了适合瑞格列奈产业化的合成工艺。以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯为原料,与特戊酰氯反应生成活性中间体,再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺一锅法合成了2-乙氧基-4-{2-{[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基}-2-氧代乙基}苯甲酸乙酯,经水解合成目标产物瑞格列奈。结果表明:用新方法合成的瑞格列奈纯度高,收率高达63%,该法反应条件温和,操作简单,环境友好,有工业化生产前景。     

(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯合成新工艺

[目的]开发一条氟环唑中间体(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯的新工艺路线。[方法]以邻氯苯乙酸为起始原料,经酰氯化、酰基化、Wittig反应和溴化反应合成目标产物(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯。[结果]反应总收率为62.1%(以邻氯苯乙酸计),所有中间体及产物经1H NMR或MS对结构进行了表征。[结论]该工艺条件温和、操作简单,适合工业化生产。     

对硝基甲苯合成对硝基苯乙醛新工艺考察

研究了一种以对硝基甲苯为原料,通过缩合及水解两步法合成对硝基苯乙醛的新工艺。考察了N,N-二甲基二甲缩醛(DMFDMA)用量、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)用量对中间体N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-乙烯胺合成的影响,以及酸种类、酸浓度和反应温度对烯胺水解合成对硝基苯乙醛的影响。目标产品经~1H-核磁(~1H-NMR)鉴定。结果表明,增加缩醛DMFDMA用量可提高N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-乙烯胺的收率,DMFDMA与对硝基甲苯的较佳物质的量比为2:1;溶剂DMF有利于缩醛DMFDMA分解,从而提高N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-乙烯胺的收率,较优的DMF用量为20mL;盐酸为优选的烯胺水解试剂,适宜的盐酸浓度为1mol/L;较低和较高的烯胺水解温度均会使得对硝基苯乙醛的收率降低,较佳水解温度为30℃。优化的反应条件下,缩合制备N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-乙烯胺的收率为90.0%,水解制备对硝基苯乙醛的收率为90.8%,两步反应总收率为81.7%,具有良好的工业应用前景。     

吡咯烷酮芳硝基化合物的还原反应研究

以1-[4-(乙氧羰基)苯基-2-硝基苯基]-5-甲酸乙酯-2-吡咯烷酮(1)为原料,经还原制得1-[4-(乙氧羰基)苯基-2-氨基苯基]-5-甲酸乙酯-2-吡咯烷酮(2),通过单因素实验系统探求还原反应的最佳反应条件为:以连二亚硫酸钠作为还原剂,连二亚硫酸钠用量为化合物(1)摩尔数的3.5倍及以上,以95%乙醇为溶剂,反应温度70℃,反应时间3.0~3.5 h,收率达85%以上。化合物(2)的结构经MS,~1H NMR确证。本制备方法反应条件温和,操作简便,产物易于分离,成本较低,收率较高。     

相转移催化合成4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮的工艺

[方法]4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮是唑酮草酯的重要中间体。以4-氯-2-氟苯肼为原料,乙酸乙酯为反应溶剂,PEG-1000为相转移催化剂,经过脱水缩合、1,3-偶极加成、氧化脱氢等3步反应,合成4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮。[结果]研究了催化剂种类与用量、溶剂、反应温度、物料配比对反应收率的影响,得到优化后的反应条件:n(乙醛)∶n(氰酸钠)∶n(乙酸)∶n(次氯酸钠)∶n(聚乙二醇-1000)∶(4-氯-2-氟苯肼)为1.80∶1.60∶1.84∶1.60∶0.04∶1.0,反应温度20~25℃。[结论]该工艺原料易得、反应条件温和、操作简单、收率较好,具有良好的工业应用价值。     

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的合成

N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺是以2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和水合肼为原料合成的,考察了催化剂中Pt含量,原材料配比,水合肼滴加时间和反应温度N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺收率的影响。在最优条件下,N-羟基-N-2-[N-(对氯苯基)吡唑-3-氧基甲基]苯基羟胺的收率为95.0%以上,该路线简单经济,条件温和,收率高,适合工业化生产。