新型乏氧显像剂99Tcm-N4IPA的制备及小鼠体内外乏氧选择性研究

目的 探求结构简单、易于标记、性能优良的新型乏氧显像剂。方法 用锝标记新型乏氧配体N4IPA（1-（4-硝基咪唑-1-）丙醛羟氨基化合物）,用TLC及HPLC法对标记物进行质控,并检测标记物的体外稳定性、脂水分配系数、血液清除情况,最后通过体外细胞摄取实验及荷瘤动物体内分布研究了解标记物在乏氧细胞和肿瘤组织中的聚集情况。结果 标记物的放化纯度>90%,脂水分配系数2.71±0.05（n=3）,为亲脂性;在室温、37℃及37℃+人血白蛋白3种情况下均较稳定。体外细胞摄取实验表明：加入标记物后1-4h,乏氧体系中CHO细胞对标记物的摄取百分数均高于相应的非乏氧体系（p<0.05）,且乏氧体系中CHO的摄取百分数随时间延长而逐渐增高。血液清除实验表明：99Tcm-N4IPA在正常小鼠体内的血液清除符合二室代谢模型,其分布相半衰期为15 min,消除相半衰期为10.2 h。荷脑胶质瘤U87裸鼠显像及体内分布数据表明：标记物主要经肾脏排泄,还有部分经肝肠途径排泄。标记物在肿瘤内有一定聚集,其2 h及4 h的瘤/血分别为1.57±0.31和1.98±0.25,而瘤/肌肉分别为11.89±1.64和13.11±1.47。结论 99Tcm－N4IPA具有乏氧选择性,可使肿瘤清晰显影,有望成为一种新的肿瘤乏氧显像剂,但尚有待于进一步研究。     

基于Explora FDG4模块的18F-FMISO的自动化合成

乏氧是大部分实体瘤的一个固有特点,对放疗和化疗均产生很大的阻抗效应,严重影响肿瘤的治疗效果,往往导致不良预后.1-H-1-(3-[18F]氟-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO)是一种特异性乏氧显像剂,临床上可通过PET/CT检查,评价肿瘤乏氧状况,指导放化疗治疗计划.本文基于对Explora FDG4合成模块的合理改装发展了18F-FMISO的一种新的自动化合成方法,以1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-氧-四氢吡喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇为标记前体化合物,采用"两锅法"反应和硅胶柱分离,实现了18F-FMISO快速、可靠的自动化合成,合成时间约为50min,放射化学产率为55%左右(衰变校正之后),放射化学纯度大于98%.     

乏氧显像剂99Tcm-HL91衍生物的制备及其活性评价

为寻找性能优良的乏氧显像剂,设计合成了2种HL91衍生物4, 9-二氮-3, 10-二甲基十二烷-2, 11-二酮肟 (TMBAO)和4, 9-二氮-3, 10-二氧基十二烷-2, 11-二酮肟 (H2Pab),并进行99Tcm标记.与已知乏氧显像剂99Tcm-HL91进行比较,并对新标记物的体内外活性进行了评价.乏氧细胞实验结果表明:与99Tcm-HL91相比,99Tcm-TMBAO和99Tcm-H2Pab具有一定的乏氧选择性;荷瘤小鼠体内生物分布数据显示,尽管两种新的99Tcm标记物在肝脏的摄取比99Tcm-HL91低,但其乏氧选择性也同时显著降低.     

阿片受体显像剂11C-Carfentanil的前体合成及放射性标记

为合成μ-阿片受体显像剂:1-(2-苯乙基)-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-4-羧酸[11C]甲酯([11C]-methyl 1-phenethyl-4-(N-phenylpropanamido) piperidine-4-carboxylate,11C-CFN),合成了标记前体:1-苯乙基-4-( N-苯基丙酰胺基)...     

硝基咪唑类PET肿瘤乏氧显像剂的研究总结和展望

乏氧显像剂能选择性的滞留在乏氧组织或细胞中。随着正电子发射计算机断层显像(PET)技术的发展,PET肿瘤乏氧显像可无创性评估实体瘤的乏氧状态,对肿瘤的治疗指导、疗效评价和预后判断具有重要的临床应用价值。~(18)F-硝基咪唑(~(18)F-FMISO)是目前广泛用于临床研究的硝基咪唑类乏氧显像剂,然而其存在某些缺点,新的硝基咪唑类乏氧显像剂正在广泛研究。本文就近年来正电子核素标记的硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂的研究进展进行简要概述。     

p-[~(18)F]FSTC的合成和初步动物学评价

碳酸酐酶Ⅸ(CA Ⅸ)是一个非常有前景的肿瘤乏氧显像的靶点,而一些磺胺类化合物和CAⅨ有特异性结合。为研发一种用于CA Ⅸ检测的特异性正电子发射断层显像(PET)探针,应用点击化学(clickchem-istry)方法快速高效地合成了对CA Ⅸ有特异性结合的含氟磺胺类化合物1-(2-[18F]氟乙基)-N-(4-磺酰胺基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-酰胺(p-[18F]FSTC),合成时间约60min,标记率为90%,标记物经高效液相分离后放化纯度大于98%。p-[18F]FSTC在体内外稳定,正常小鼠体内分布结果显示,在血液中的清除较慢,脾、肺、肾和胃中的摄取较高。本工作为进一步研究18F标记的磺胺类化合物作为一种肿瘤乏氧显像PET探针提供了实验依据。     

新型乏氧肿瘤显像剂^99Tc^m-MNLS、^99Tcm-MLS的合成及其在小鼠体内的生物分布

合成了含有硝基咪唑基团的磷酸酯衍生物2-（2-methyl-5-nitro-1H—imidazol-1-yl）Ethyl Dihydrogen Phosphate（MNLS）和它的非硝基类似物2-（2-methyl-1H-imidazol-l-yl）Ethyl Dihydrogen Phosphate（MLS）,采用^99Tc^m直接法对其进行标记,并研究了^99Tc^m-MNLS和^99Tc^m-MLS的理化性质及其在荷EMT-6小鼠体内的生物分布。采用最佳标记条件后,^99Tc^m-MNLS和^99Tc^m-MLS的标记率均〉90％。荷EMT-6小鼠体内生物分布表明：^99Tc^m-MNLs的肿瘤放射性摄取率、肿瘤与肌肉和肿瘤与肝的放射性摄取比（T／NT）（120min时分别为2．99±0．25％ID／g、5．90和1．03）显著高于已知的乏氧显像剂^99Tc^m-HL91（120min时分别为0．93±0．13％ID／g、3．59和0．17）和不含硝基基团的类似物^99Tc^m-MLS（120min时分别为1．61±0．13％ID／g、5．40和0．13）。与^99Tc^m-MLS相比^99Tc^m-MNLS配体中的硝基对于肿瘤的摄取影响很大,这表明^99Tc^m-MNLS的肿瘤摄取与其乏氧机制有关。上述研究结果表明,^99Tc^m-MNLS具有肝摄取低,肿瘤摄取较高的优点,作为潜在的新型乏氧肿瘤显像剂,值得进一步研究。     

β-淀粉样蛋白斑块显像剂131 I-IMPY的合成与生物分布

为了找到合适的123I标记的脑内β淀粉样蛋白(A β)斑块的显像剂,根据文献资料,合成了2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基锡咪唑并[1,2-α]吡啶(IMPY),并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到标记物131 I-IMPY,放射化学纯度大于95%.方法对合成原料和条件作了相应的改进,提高了合成的收率.正常小鼠体内分布试验表明,在注射131 I-IMPY后2 min和60 min,小鼠脑摄取率分别为(7.374±4.797)%/g和(0.967±0.409)%/g.说明131 I-IMPY在小鼠脑中初始摄取很高,清除很快.131 I-IMPY可能是一个很有发展潜力的A β斑块SPECT显像剂.     

23-羟基白桦酸的碘标记及其在荷肝癌HepA肿瘤鼠体内的分布

采用双氧水法对23-羟基白桦酸进行131I标记;以硅胶纸为支持介质,V=氧甲烷∶V甲醇=9∶1为展开剂,测定标记率及标记物放化纯;ICR小鼠和荷肝癌HepA肿瘤鼠尾静脉注射131I-23-羟基白桦酸(0.74 MBq/只)后考察标记物的药代动力学性质及荷瘤鼠体内分布.结果显示,131I-23-羟基白桦酸标记率达98%,其放化纯在1、4、8 d分别为98.5%、97.3%、95.8%.131I-23-羟基白桦酸在正常小鼠体内血液清除较快,其药代动力学模型符合二室模型.注射后0.5 h荷肝癌HepA肿瘤鼠肝摄取最高(9.14%ID·g-1组织),其次为肾、血、脾、肠、肺、肿瘤,脑中分布最少,仅为0.28%ID·g-1组织;肿瘤/肌肉比值＞3.表明碘标23-羟基白桦酸标记率高,标记物稳定;碘标记物在荷肝癌HepA肿瘤鼠中的肿瘤靶向摄取提高2倍,可能是一新型增效的核素靶向治疗药物.     

Aβ斑块显像剂3’-131I-PIB的合成与生物分布

为了找到适合单光子计算机发射断层(SPECT)的脑内β淀粉样蛋白(Aβ)斑块的显像剂,合成了2-(3'-三正丁基锡-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑,并采用双氧水标记法进行了131I标记,得到了2-(3'-碘-4'-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(3'-131I-PIB),放化纯大于95%.对文献中原料与条件作了相应的改进,提高了合成的回收率.正常小鼠体内分布实验表明,3'-131I-PIB在2 min和60 min时,小鼠脑摄取分别为(2.45±0.43)%ID/g和(0.19±0.02)%ID/g.说明3'-131I-PIB在小鼠脑中初摄取高,清除很快.如果改用合适的核素标记,3'-I-PIB将是一个有研究前景的Aβ斑块显像剂.     

[99mTc(CO)3]+ labeled histidine derivative containing 4-nitroimidazole: Synthesis, biodistribution as a tumor hypoxia imaging agent

A novel histidine derivative containing 4-nitroimidazole, (S)-2-(4-((4-nitro-lH-imidazol-l-yl) methyl) benzamido) -3- (1H- imidazol-4-yl)propanoic acid (His-NI), was synthesized and labeled with [99mTc(CO)3(H2O)3]+. The tricarbonyl technetium complex, the 99mTc(CO)3-His-NI, showed a 99% yield under mild conditions at a low His-NI ligand concentration of 10-4mol·L-1, and its biodistribution in mice bearing S180 tumor had a selective accumulation in tumor (2.01±0.40 %ID/g at 1 h postinjection) and a slow clearance. The tumor/muscle ratio was 1.64 at 1 h, 3.10 at 4 h, and 3.88 at 24 h, indicating that the 99mTc(CO)3-His-NI has a potential to image tumor hypoxia.     

新型骨显像剂99Tcm-BIPrDP的制备及其反应动力学研究

以2-丁基咪唑为原料,经过N-烷基化、酯水解和磷酰化三步反应,合成了一种新型双膦酸配体1 羟基-3-(2-丁基-1H -咪唑-1-基)丙烷-1,1-双膦酸（BIPrDP）,目标产物和中间体经过元素分析、质谱、核磁共振氢谱进行了结构鉴定。在SnCl₂还原下,用Na⁹⁹Tc^mO₄对BIPrDP进行标记,得到一种新型骨显像剂⁹⁹Tc^m-BIPrDP,进而对⁹⁹Tc^m-BIPrDP进行反应动力学研究。在40、50、60、70、80和90 ℃时的反应速率常数k分别为0.018 3、0.020 7、0.024 1、0.027 0、0.028 8和0.031 9。温度与反应速率常数k的关系为lnk=-1 267.1×1/T+0.055（r²=0.990 2）,反应活化能E_a=10.53kJ·mol^-1,远低于一般化学反应活化能 (典型值20～150 kJ·mol^-1),表明⁹⁹Tc^m-BIPrDP的制备反应较容易进行。同时,通过测定不同温度下的标记率RLY可得RLY与温度的关系：ln[RLY/(1－RLY)]=-6 218.4/T+19.84。为使标记率大于90%,反应温度必须高于79.31 ℃。     

Synthesis of 2-[~(18)F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine as a radioligand for imaging nicotinic acetylcholine receptors

Nicotinic acetylcholine receptors (nChRs) are involved in the various pharmacological effects or disease states. In order to study the central nChRs by PET or SPECT, some radioligands have been investigated. In this paper, the procedure for synthesis of 2-[18F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine (2-[18F]-A-85380), a potential PET ligand for in vivo imaging nicotinic acetylcholine receptor was described. 2-[18F]-A-85380 was prepared from the precursor, 2-nitro-3-[(1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(S)-azetidinyl)methoxy]pyridine(4), which was synthesized with commercial (S)-2-azetid- inecarboxylic acid as starting material. The whole procedure for radiosynthesis and purification was executed in about 1h and 45-55% of the added fluorine-18 was found in the purified 2-[18F]-A-85380, with specific activity of 1.0-2.2×1011 Bq/μmol.     

Preparation and biodistribution of ^99Tc^m-PIDP as bone imaging agent

A novel zoledronic acid derivative,1-hydroxy-2-(2-propyl-1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyldiphosphonic acid (PIDP),was synthesized by three-step reactions from 2-propyl-1H-imidazole.It was labeled with 99Tcm in conditions of 0.1 mg SnCI2.2H2Cl2·2H2O at pH 6.0 and 99TcmO4-in aqueous solution for 20 min at room temperature.The labeling yield and radiochemical purity of 99Tcm-PIDP are both higher than 95%.The biodistribution results show that the bone uptake is up to 8.47%ID/g which is the maximum of bone uptake at 30 min after injection of 99Tcm-PIDP in mice.The pharmacokinetic parameters can be estimated from the exponential equation of C=59.565e-11.307t+ 2.069e-1.211t.The clear bone image of rabbit was obtained at 120 min after injection of 99Tcm-PIDP.The results indicate that 99Tcm-PIDP has highly selective uptake in the skeletal and low uptake,rapid clearance in soft tissues,so it would be a potential novel bone imaging agent.     

Tumor angiogenesis imaging agent:biodistribution of 131I-YG5 and 131I-Boc-YG5

The cyclic peptide YG5 and the t-butyioxycarbonyl(Boc)-modified analog(Boc-YG5)were labeled with radioiodine.The radiochemical purity of 131I-YG5 or 131I-Boc-YG5 was almost 100% after purification by RP-HPLC.Biodistribution in BALB/C nude mice bearing MCF-7 tumor was measured.After t-butyloxycarbonyl(Boc)-modification,the 131I-Boc-YG5 was quite resistant to deiodination in vivo,resulting in negligible radioactivity accumulation in thyroid.The radiotracer clearance in tumor became faster,the absolute tumor uptake decreased for131I-Boc-YG5,but the tumor-to-tissue uptake ratios increased.The uptake ratios of tumor to muscle,blood,heart,and lung at 1 h post injection reached 4.73,1.70,4.09 and 1.70,respectively.It is demonstrated that Boc-group is an effective prosthetic one to prevent deiodination in vivo and improve tumor imaging for radioiodinated NGR.     

99Tcm-MAG2-Ade肿瘤显像剂的合成及其生物活性研究

为了制备肿瘤显像剂^99Tc^m标记肽,合成并表征了新的碱基修饰的小肽配体9-[N-(S-三苯甲基巯基乙酰)二甘氨酰氨基乙基]腺嘌呤(Tr—MAG2-Ade)。通过直接标记法得到了水溶性配合物^99Tc^m-MAGz—Ade,并对其体外稳定性进行了检测。在荷瘤小鼠体内的生物分布结果表明,^99Tc^m-MAGz—Ade在肿瘤中有较高的摄取,肿瘤与肌肉的摄取比为5．7,肿瘤与血液的摄取比为1．55。血液清除较快,有望用于非腹部肿瘤的显像。     

稳定同位素标记1-(3-甲氧基苯基)-［4-(4-氟-2-甲氧基-D3苯胺)甲基］-1,2,3-三氮唑的合成

分子靶向药物能够针对性地作用于肿瘤细胞,疗效良好,不良反应少,逐渐成为抗肿瘤药物的发展方向。作为分子靶向药物的考布他汀(Combretastatin A4, CA4)能够很好的抑制微管蛋白聚合和分裂,越来越重视对CA4结构的修饰以及类似物的开发,成为抗肿瘤新药研究的热点方向之一。本研究以廉价易得的碘甲烷-D₃为原料,经过甲基化、硝基还原、炔基取代、叠氮化以及环化反应合成1-(3-甲氧基苯基)-［4-(4-氟-2-甲氧基-D₃苯胺)甲基］-1,2,3-三氮唑。以消耗的碘甲烷-D₃计,目标产物总收率为60.2%,化学纯度为99.0%,同位素丰度为99.0%。体外抗肿瘤实验表明,该化合物具有广谱的抗肿瘤活性,有望成为抗肿瘤药物。     

丙双吗啉对(AT2153)乏氧的人肺腺癌细胞系(SPC-A-1)的辐射增敏活性研究

一种属于哌嗪二酮类衍生物的抗癌新药—丙双吗啉(AT_(2153),MST_(-02))是由任云峰等合成的,它对多种肿瘤有显著作用,对小鼠肉瘤S_(37)也有辐射增强作用。本工作利用细胞集落形成技术,研究丙双吗啉对乏氧条件下离体培养的人肺腺癌细胞系(SPC-A-1)的辐射增敏效应,在药物浓度为0.1mmol dm~(-3)时,增敏比(SER)为1.22,C_(1.6)值为0.29m mol·dm~(-3)。丙双吗啉是一种具有潜在能力的辐射增敏剂。     

N-琥珀酰亚胺3 -[125I]碘苯甲酸酯(S125IB) 的放射化学合成

利用Iodogen法成功地对N-琥珀酰亚胺 3-(三正丁基锡)苯甲酸酯(ATE)进行了放射性碘-125标记,利用Sep-Pak硅胶柱实现了干扰蛋白标记的ATE及Iodogen与S125IB的分离,得到了放射性碘间标蛋白质有用的中间体S125IB,标记率93%以上。并研究了影响标记的因素,得出较佳标记条件为:ATE与 Na125I摩尔比6:1、氧化剂 Iodogen用量7mg、室温反应5min。