吉法酯有关物质的合成研究

根据吉法酯的结构特征及合成工艺,制备了可能存在的3个有关物质,分别为(3E,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳-四烯、(4E,8E)-法呢基乙酸橙花醇酯和(4Z,8E)-法呢基乙酸橙花醇酯,并经MS、1HNMR和13CNMR确证其结构,以作为吉法酯质量研究的参照物。     

阿普斯特合成路线图解

阿普斯特是美国Celgene公司研发的一种口服类的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,通过调节胞内促炎与抗炎因子,抑制参与银屑病发病机制中的多个炎症的活性,从而有效治疗银屑病。阿普斯特分别获得FDA、EMA监管机构批准用于活动性银屑病关节炎和中度至重度斑块型银屑病的治疗。因此对其研究具有重要的意义。本文对阿普斯特的合成路线进行了总结,利用图解的方式对阿普斯特合成路线进行了综述和评价。     

盐酸氨溴索有关物质的合成

为控制盐酸氨溴索质量,以外购的有关物质E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)为起始原料,合成了4个有关物质:2-氨基-3,5-二溴苯甲醇(有关物质A)、反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)环己醇(有关物质B)、反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇(有关物质C)和顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环己醇(有关物质D),通过~1HNMR、~(13)CNMR和MS对产物结构进行了确证,并优化了醛胺缩合和还原反应条件。合成的这4个有关物质可作为盐酸氨溴索质量控制的杂质对照品。     

奥氮平有关物质的合成

为合成奥氮平杂质2-甲基-5,10-二氢-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂-4-酮(杂质Ⅰ),以2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩和2-氟硝基苯为起始原料经亲核取代、还原关环及水解3步反应合成了目标化合物,并用NMR及HR-MS进行结构确证,总收率为44%。此方法简单易行、经济实用,为奥氮平杂质对照品的制备奠定了物质基础。     

雷美替胺有关物质的合成

根据雷美替胺的结构及合成工艺,制备了可能存在的2个有关物质:N-(2-(2,6-二氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙酰胺(A)、(S)-N-(2-(7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙酰胺(B)经1H NMR、HRMS确证结构,以作为雷美替胺质量研究的参照物。     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制甲苯磺酸索拉非尼产品质量,以合成路线为基础,制备4种有关物质,并通过~1HNMR和MS确证结构,纯度经HPLC检测均在95%以上,可作为甲苯磺酸索拉非尼质量控制的对照品。     

瑞戈非尼有关物质的合成

为了控制瑞戈非尼产品质量,以瑞戈非尼合成路线为基础,制备4种有关物质:4-{2-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{3-氟-4-{[2-(甲基羰基)吡啶-4-基]氨基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺、4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺和4-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-{4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}-3-氟苯氧基}苯氧基}苯氧基}-N-甲基吡啶甲酰胺,并通过~1HNMR和MS确证结构,纯度经HPLC检测均在98%以上,可作为瑞戈非尼质量控制的对照品。     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼的质量标准,以现行的合成工艺为基础,设计并合成了4种有关物质,(4-((2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯(A),4,4'-(((羰基双(氮烷二基))双(4,1-亚苯基))双(氧))双(N-甲基吡啶酰胺)(B),1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基...     

叶酸有关物质H的合成制备

为控制叶酸的质量,本研究合成制备了叶酸欧洲药典(EP9.5)的有关物质H,(2S)-2-[4-[(4S)-4-[4-[[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢喋啶-6-基)-甲基]氨基]苯甲酰氨基]-4-羧基丁酰胺基]苯甲酰氨基]戊二酸。以叶酸,对氨基苯甲酰谷氨酸为原料,经缩合反应,得到杂质H粗品,再经制备色谱法分离,得到了纯度98%以上的杂质H,并由HRMS、1H NMR、13C NMR和DEPT-135进行结构确证,可作为叶酸质量控制的杂质对照品。     

艾氟康唑相关物质的合成

为控制抗真菌药艾氟康唑的产品质量,合成了(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(艾氟康唑非对映异构体).首先,以L-乳酸甲酯为原料合成了中间体(2S)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-氧)丙烷-1-酮,然后经脱保护、哌啶烷基化得中间体(2R)-1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-亚甲基哌啶-1-基)丙烷-1-酮,经科里-柴可夫斯基环氧化、三氮唑烷基化后得目标化合物.该合成路线未见报道,所有化合物经1HNMR和ESI-MS确证结构.该相关化合物可作为艾氟康唑质量控制中的杂质对照,用于准确定量、定性分析相关杂质.     

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼产品质量,制备了可能的5种有关物质,4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A),4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B),4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C),1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D),4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E),并经1H-NMR,13CNMR,ESI-MS等确证结构。     

盐酸美普他酚有关物质的合成

以1-甲基-3-(3-羰基环己基-1-烯)-1H-六氢氮杂卓-2-酮为原料,经过脱氢芳构化、乙基化、对接、氢化铝锂还原制备了盐酸美普他酚有关物质,中间体及目标化合物经过1HNMR、MS表征。     

左氧氟沙星有关物质的合成及其结构确证

介绍了左氧氟沙星3个有关物质及其合成方法,并对其进行了高分辨质谱(HRMS)和核磁共振谱(NMR)确证以及碳氢信号的归属,为左氧氟沙星质量研究提供了杂质对照品.     

恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证

介绍了三种恩格列净有关物质的合成方法,并通过HRMS和NMR(1H NMR、COSY、13C NMR、DEPT135°、HSQC和HMBC)对其进行结构确证,为恩格列净的质量研究提供指导.     

西他沙星及其有关物质D-2的合成

合成了西他沙星及其有关物质D-2,总收率78.7%。并对其进行了MS、HNMR和TG等表征;研究了氢化脱苄的反应条件、缩合反应的后处理优化和脱Boc的盐酸用量,优化的条件为:脱苄反应10%钯炭,回流反应0.5 h,缩合反应后处理溶剂比例v(乙腈)∶v(水)=1∶2,脱Boc的盐酸用量为15 mol倍量。     

厄他培南钠中间体有关物质的合成及其结构确证

介绍了厄他培南钠中间体3个有关物质的合成方法,并对其进行了HRMS和NMR (~1H NMR、COSY、~(13)C NMR、DEPT135°、HSQC、HMBC和D_2O)确证以及碳氢信号的归属,为其质量研究提供了参考。     

黄体酮有关物质H和J的合成与结构表征

以黄体酮孕甾-4-烯-3,20-二酮为原料进行选择性氧化脱氢合成杂质H和杂质J.杂质H和J的结构经高分辨质谱、多维核磁共振谱表征确证.得到的杂质可以作为黄体酮杂质对照品用于原料药的质量研究.     

克拉维酸钾中有关物质G的化学合成与结构鉴定

以L-酪氨酸和琥珀酸酐为原料、氯化锂为催化剂、冰醋酸为反应溶剂合成了药品克拉维酸钾中的有关物质G.研究了反应溶剂的种类、反应物料配比、反应温度、反应时间等因素对有关物质G收率及纯度的影响,在L-酪氨酸和琥珀酸奸的摩尔比为1：1.5、95℃加热反应1．0h的优化条件下,有关物质G粗品的最高纯度达到87．4％,收率为85．7％。通过制备液相色谱对粗品进行纯化,有关物质G的纯度达到99．6％,总收率为68．6％。采用LC—MS／MS对所合成物质进行了结构鉴定,确定其为欧洲药典中克拉维酸钾的有关物质G。