(R)-和(S)-硝苯洛尔的不对称催化合成

以4-硝基苯乙酮为原料,经溴化、还原和闭环反应生成外消旋的4-硝基环氧苯乙烷,经手性(R,R)-Salen-Co(Ⅲ)催化剂催化水解动力学拆分(HKR)得到(R)-4-硝基环氧苯乙酮和(S)-1-(4-硝基苯基)-1,2-乙二醇。环氧中间体经异丙胺作用生成(R)-硝苯洛尔,所得到的二醇先与氯化亚砜作用生成环状亚硫酸酯,再与异丙胺反应得到(S)-硝苯洛尔。产物结构经1HNMR、IR、MS表征。     

醋丁洛尔的合成新工艺研究

以对氨基苯酚为原料,经氨基、羟基的乙酰化,Fries重排,水解,氨基丁酰化,再与环氧氯丙烷反应,最后与异丙胺缩合,合成了具有内在活性的β1肾上腺素受体阻断药醋丁洛尔,总收率达51．5％。该路线简化了操作,将文献中报道的氨基、羟基的酰化反应合并为一步进行,水解,中和,氨基丁酰化也一锅法完成,避免了原工艺中存在的乙酰基和丁酰基的交换反应,从而避免了两个主要杂质的出现;并对其中关键步骤——Fries重排反应进行了优化,确定了比较合理的反应条件：惰性无机盐氯化钠作为助溶剂,反应温度为120℃,后处理用水量为01mol原料使用80mL水。     

(R)-3-氨基四氢呋喃的合成工艺研究

以(S)-3-羟基四氢呋喃为原料,通过对甲苯磺酰化、叠氮化、采用廉价的还原剂Zn/NH4Cl还原叠氮制备(R)-3-氨基四氢呋喃。所有的产物均经过IR,1H NMR进行了表征。与文献中报道的方法相比较,该方法更经济。     

(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇合成(S)-(+)-缩水甘油对甲苯磺酸酯的研究

以环氧氯丙烷动力学水解制备(S)-环氧氯丙烷过程中所产生的水解副产物为原料合成医药中间体(S)-( )-缩水甘油对甲苯磺酸酯.环氧氯丙烷动力学水解制备(S)-环氧氯丙烷过程中所产生的水解副产物经过精密分馏得到(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇,然后经脱HCl环化得到(S)-( )-缩水甘油,再进一步与对甲苯磺酰氯反应得到(S)-( )-缩水甘油对甲苯磺酸酯.在适宜合成条件下其得率为73%.     

一步法合成(R)-α-硫辛酸

为提高(R)-α-硫辛酸(Ⅱ)合成收率,降低生产成本,以R体α-甲基苄胺拆分6,8-二氯辛酸得到的(R)-6,8-二氯辛酸(Ⅰ)为原料,在水相中采用一步法合成Ⅱ。讨论了摩尔比、反应温度、滴加时间等诸因素对产物收率及比旋光度的影响,获得了较优合成条件:拆分反应中,n(6,8-二氯辛酸)∶n〔(R)-α-甲基苄胺〕=1∶0.48,反应温度35℃,盐酸酸化;取代反应中,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,反应温度75℃,滴加时间3.0 h。在该优化条件下,Ⅱ的总收率为30.0%,并在该条件下,将6,8-二氯辛酸投料量扩大至600 g,Ⅰ投料量扩大至222.0 g,所得Ⅱ平均总收率可达34.3%。     

(S)-3-羟基丁内酯的合成

以乳糖为原料经分解酯化、官能团保护、酸化制得目标化合物。反应条件温和,原料易得,方法简单,具有一定的工业化应用前景。     

(R)-N-苄基-1-苯乙胺的合成工艺研究

以(R)-1-甲基苄胺为原料,经与苯甲醛缩合和硼氢化钠还原,合成了标题化合物,其结构经 1HNMR、MS等确证,收率达96.4%.     

(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇合成研究

溴代苯丙酮与四氢吡咯碱性条件反应得DL-1-苯基-2-(1吡咯烷基)-1-丙酮,经拆分、还原、精制等步骤,合成化合物(1 R,2 S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇.精制得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇,总收率为46.2％,含量为99.98％.     

手性试剂(R)-β-甲基-γ-丁内酯及其衍生物的合成

以剑麻皂甙元为原料,经氧化降解得到了手性目标化合物.再与溴化氢/无水乙醇反应,以86%的收率得到(R)-4-溴-3-甲基丁酸乙酯;当目标化合物与苄溴/氢氧化钠反应时,可选择性地分别以91%和90%的收率得到(R)-4-苄氧基-3-甲基丁酸和(R)-4-苄氧基-3-甲基丁酸苄酯.合成产物的结构采用IR、~1HNMR和MS等确认.它们不仅为药物和生物活性天然化合物的合成提供了新的合成中间体,也为它们的新合成途径设计提供了机遇.     

(2S,4S)-4-羟脯氨酸的合成工艺研究

以(2S,4R)-4-羟脯氨酸为基础原料,以水为介质,利用三苯基膦和醇的Mitsunobu合成反应,改变其构型得到(2S,4S)-4-羟脯氨酸。此方法在现有合成路线基础上有所改进,在实验过程中探索反应物配比对各步反应收率的影响,得到实验的最优条件。并对产物进行表征及纯度分析,确定为(2S,4S)-4-羟脯氨酸,纯度为87.2%,收率93.3%。     

氯化(8S,9R)-(-)-N-苄基辛可尼定的合成

等摩尔的苄氯与辛可尼定在无水乙醇中回流2－4h,即可得到氯化（8S,9R）－（－）－N－苄基辛可尼定,产率为60％,e,e．值为＞99％。     

(R)-(-)-α-对氯苯基异戊酸消旋利用的研究

(R)-(-)-a-对氯苯基异戊酸为光学活性菊酯类杀虫剂顺式氰戊菊酯生产中产生的无效旋光异构体。本文研究了它消旋利用的工艺,在NaOH作用下在DMSO溶剂中回流反应4～6h可消旋化得到(±)-对氯苯基异戊酸,其产品含量大于98%,比旋光度=0。该消旋产物经过拆分得到的(S)- 对氯苯基异戊酸完全适用于(S,S)- 氰戊菊酯的合成。     

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成

替卡格雷是一种口服选择性小分子抗凝血药,不需要通过代谢激活,自身具有抗血小板活性。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。该文在文献报道的合成路线基础上对其中关键步骤——不对称Corey-Chaykovsky环丙烷化反应进行了研究,筛选出最优反应条件:以L-薄荷醇为手性辅剂,三甲基碘化锍盐为硫叶立德试剂,二甲亚砜和四氢呋喃为混合溶剂,温度为10～12℃,质量分数10%的碘化亚铜为催化剂时,反应收率为60.5%;合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺5步总收率为20.0%。     

(1S,2S,5R)-1-苯基薄荷醇的合成

L-薄荷醇经Jones试剂氧化制得L-薄荷酮(1),将L-薄荷酮与苯基锂试剂反应制得产物(1S,2S,5R)-1-苯基薄荷醇(2),其结构经1HNMR,13CNMR,IR以及元素分析进行了表征。分析了影响反应的因素和分离纯化方法,研究结果表明,以投料比n(L-薄荷酮)∶n(苯基锂)∶n(无水乙醚)=0.08∶0.10∶0.76,在-40℃、氮气保护机械搅拌下反应8h,高收率(65%)合成了目标产物2。     

替格瑞洛环丙胺中间体的合成研究进展

替格瑞洛是市场上最有效的治疗急性冠脉综合征(ACS)的药物之一,(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是其关键中间体,在合成上的难度主要在于手性中心的构建和环丙烷的形成。     

新手性试剂(1R,2S)-2-氨基醇的合成

采用格氏试剂C6H13MgBr和C10H2MgBr对光学活性O-TMS保护的(R)-氰醇的氰基加成,随之用NaBH4对亚胺化合物立体诱导还原氢化,以98%的de值合成了两个新的手性试剂(1R,2S)-2-氨基醇,产率分别达到59%和62%.并通过X射线单晶结构分析法测定了分子结构和晶体结构.     

替卡格雷关键中间体手性氨基环戊三醇的合成

以D-丙氨酸为原料,经酯化、Boc保护氨基、酯基羟胺化、羟胺氧化、Diels-Alder加成、烯烃双羟基化、邻二羟基的亚异丙基保护、脱N-酰基保护基、钯炭催化氢解等反应制备了(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇(Ⅰ)。对工艺路线中影响收率的关键步骤进行了反应条件优化。结果表明:(R)-N-Boc-丙氨酸异羟肟(Ⅴ)的制备采用(R)-N-Boc-丙氨酸甲酯(Ⅳ)为原料,收率为90.0%;(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]丙-1-酮(Ⅵ)的制备采用Swern氧化和Diels-Alder环加成"一锅"反应,收率为83.1%;(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R,5R)-5,6-二羟基-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]丙-1-酮(Ⅶ)的制备过程中使用了廉价且低毒的高锰酸钾,收率达85.0%。改进后目标产物的总收率达到了59.8%。     

（R）-2-氨基-3-甲基-3-烯-丁酸甲酯的合成研究

以D-甘露醇为起始原料,经8步反应合成了具有光学活性的α-氨基酸前体-（R）-2-氨基-3-甲基-3-烯-丁酸甲酯,总收率为10．15％,e．e值为82％,其中,最具关键性和新颖性的步骤是通过Overman重排反应形成C—N键。     

(S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的两种方法的比较研究

采用(S)-BINAP-Ru催化剂催化3-氯苯丙酮合成(S)构型的3-氯-1-苯基丙醇,收率75%,ee值99%。经生物筛选得到更为经济的生物催化剂胡萝卜活性胚芽,此生物组织具有还原3-氯苯丙酮活性,制备得到(S)-3-氯-1-苯基丙醇,产率78%,ee值98%。