(1R, 2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成研究

替卡格雷是一种口服选择性小分子抗凝血药,不需要通过代谢激活,自身具有抗血小板活性。而(1 R,2 S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。本文在文献报道的合成路线基础上进行优化,对其中关键步骤—不对称Corey-Chaykovsky环丙烷化反应进行了研究,并筛选出最优反应条件：以L-薄荷醇为手性辅剂、三甲基碘化锍盐为叶立德试剂、二甲亚砜和四氢呋喃为混合溶剂、温度为10~12 ℃、10 %的碘化亚铜为催化剂时,反应的收率为60.5 %;在此基础上以五步反应,20%的总收率合成(1 R, 2 S)-2-(3, 4-二氟苯基)环丙胺。     

(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇合成研究

溴代苯丙酮与四氢吡咯碱性条件反应得DL-1-苯基-2-(1吡咯烷基)-1-丙酮,经拆分、还原、精制等步骤,合成化合物(1 R,2 S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇.精制得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇,总收率为46.2％,含量为99.98％.     

(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦的合成

以乙酰基二茂铁为原料,经过钯催化氢化胺化及(R)-(+)-酒石酸拆分制备了(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺(Ⅲ);Ⅲ与正丁基锂作用后,与二苯基氯化膦作用得到N,N-二甲基-(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙胺(Ⅳ);Ⅳ与新制的二(3,5-二甲基苯基)膦烷发生构型保持的取代反应,得到双膦配体(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦(Ⅷ)。以乙酰基二茂铁计Ⅷ的总收率达19.5%,手性高效液相色谱分析其ee值达95%。     

(1R, 2R)-反式环己烷二甲酸的合成工艺

以六氢苯酐为原料,采用顺反异构化反应合成反式-1,2-环己烷二甲酸;然后,选用较为廉价的R-(+)-α-甲基苄胺(R-PEA)作为拆分剂,通过手性拆分、酸化合成(1R,2R)-反式环己烷二甲酸。探讨了催化剂种类、反应温度和反应时间对产品顺反式比例的影响;同时考察了溶剂种类和用量对手性拆分效果的影响。反式-1,2-环己烷二甲酸的最优合成工艺条件为:硫酸为催化剂,反应温度120℃以上,反应时间12 h左右,在该反应条件下产品收率为80%;采用1HNMR测定了产物中反式质量分数为99.3%;最佳手性拆分条件为:甲醇作溶剂,n(反式-1,2-环己烷二甲酸)∶n(R-PEA)=1∶1,每10 g反式-1,2-环己烷二甲酸加入30 mL甲醇,在该反应条件下(1R,2R)-反式环己烷二甲酸·(R)-PEA盐的收率可达38%;经过酸化后得到(1R,2R)-反式环己烷二甲酸,酸化收率为85%;采用手性柱HPLC测定了目标产物的光学纯度(ee值)为98.48%。     

(3,4-二氨基苯基)(4-氟苯基)酮的合成

报道了(4 氨基 3 硝基苯基)(4 氟苯基)酮经RaneyNi催化加氢制备(3,4 二氨基苯基)(4 氟苯基)酮的合成工艺。该方法优点是收率高(93%),无污染,操作简单,产品纯度高(≥98%),适合工业生产。     

1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)环氧乙烷的合成研究

以2,4’-二氟二苯酮和锍盐(CH3)3SHSO4为原料,在碱性条件下反应生成1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)环氧乙烷。通过正交实验确定最佳工艺条件为:氢氧化钾、甲醇和2,4’-二氟二苯酮的物质的量比为6∶1.25∶1,反应温度45℃。以2,4’-二氟二苯酮计,产品收率为91.23%,含量为97.45%。     

(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯合成新工艺

[目的]开发一条氟环唑中间体(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯的新工艺路线。[方法]以邻氯苯乙酸为起始原料,经酰氯化、酰基化、Wittig反应和溴化反应合成目标产物(Z)-2-(4-氟苯基)-1-(2-氯苯基)-3-溴丙烯。[结果]反应总收率为62.1%(以邻氯苯乙酸计),所有中间体及产物经1H NMR或MS对结构进行了表征。[结论]该工艺条件温和、操作简单,适合工业化生产。     

三唑类抗真菌药物中间体(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷合成方法

综述并分析了三唑类抗真菌药物中间体(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷的合成方法,对工业化生产的技术方法提出了建议。     

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯的合成

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯(2)是氟环唑的关键中间体。以1,2-二氯乙烷和水为溶剂,1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-1-丙烯(1)在氢溴酸/双氧水体系中发生α-溴代反应得到该化合物。通过使用氢溴酸/双氧水代替溴素或N-溴代丁二酰亚胺,提高了溴的利用率及产品的收率,避免了烯烃的加成,减少了副反应的发生,减少了三废。通过实验获得了反应的优惠条件:二氯乙烷和水为溶剂,回流反应,n(1)∶n(HBr)∶n(H2O2)=1∶1.1∶2.5,氢溴酸和双氧水的滴加时间为6 h,在上述反应条件下,反应收率为90.6%,选择性90.6%。     

(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸的合成研究

以2-氟-5-溴苯甲醛为起始原料,经与二乙胺基三氟化硫、异丙醇频哪醇硼酸酯、高碘酸钠、醋酸铵等三步反应制备中间体(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸,三步收率均超过80%,产物结构经MS和1HNMR进行表征。目标产物在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存并且具有较高的反应活性,在生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用,还可与卤代芳烃进行Suzuki偶联,产生多种多样的新化合物。     

用不对称二羟基化反应合成光学纯( )-(1R,2R)和(-)-(1S,2S)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺

以（Ｅ）－１,２－二苯基乙烯为原料,经催化不对称二羟基化反应,生成相应的对映体纯１,２－乙二醇,再分别与甲基磺酰氯和叠氮钠作用,最后催化氢化,生成光学纯１,２－乙二胺,总产率７０％。     

手性相转移催化剂的合成及其不对称诱导效应Ⅰ——(1S,2R)-(一)-(1-对硝基苯基-1,3-二羟基-2-丙基)三甲基碘化铵

以氯霉素为原料,经水解、叔胺化、季铵化合成了光学纯(1S,2R)-(-)-(1-对硝基苯基-1,3-二羟基-2-丙基)三甲基 碘化铵,作为相转移催化剂,它对苯乙腈的α-甲基化、苯甲醛与氯仿的亲核加成均显示良好的催化作用和一定的不对称 诱导效应。     

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。     

(2S,4S)-4-羟脯氨酸的合成工艺研究

以(2S,4R)-4-羟脯氨酸为基础原料,以水为介质,利用三苯基膦和醇的Mitsunobu合成反应,改变其构型得到(2S,4S)-4-羟脯氨酸。此方法在现有合成路线基础上有所改进,在实验过程中探索反应物配比对各步反应收率的影响,得到实验的最优条件。并对产物进行表征及纯度分析,确定为(2S,4S)-4-羟脯氨酸,纯度为87.2%,收率93.3%。     

替卡格雷关键中间体手性氨基环戊三醇的合成

以D-丙氨酸为原料,经酯化、Boc保护氨基、酯基羟胺化、羟胺氧化、Diels-Alder加成、烯烃双羟基化、邻二羟基的亚异丙基保护、脱N-酰基保护基、钯炭催化氢解等反应制备了(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇(Ⅰ)。对工艺路线中影响收率的关键步骤进行了反应条件优化。结果表明:(R)-N-Boc-丙氨酸异羟肟(Ⅴ)的制备采用(R)-N-Boc-丙氨酸甲酯(Ⅳ)为原料,收率为90.0%;(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R)-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基]丙-1-酮(Ⅵ)的制备采用Swern氧化和Diels-Alder环加成"一锅"反应,收率为83.1%;(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-[(1S,4R,5R)-5,6-二羟基-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]丙-1-酮(Ⅶ)的制备过程中使用了廉价且低毒的高锰酸钾,收率达85.0%。改进后目标产物的总收率达到了59.8%。     

6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺盐酸盐的合成

标题化合物是一种重要的医药中间体,以(2R,6S)-2,6-二甲基4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉为起始原料,经与Pd/C、氢气和二碳酸二叔丁酯体系反应以及氯化氢乙醇脱Boc保护两步反应制备可得.该合成方法成本低廉、反应条件温和、操作简便、副反应少、目标产物稳定,适合工业化生产,反应总收率为78.45％.     

赤式-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的合成

以间二氟苯为原料,经傅克酰化、水解、环合等反应制得三唑丁醇类抗真菌药物的重要中间体赤式-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷,总收率44.6%,纯度98%以上(HPLC),工艺稳定,利于工业生产。