177Lu标记单克隆抗体Rituximab

以CHX-A''''-DTPA和p-SCN-Bz-DTPA为双功能螯合剂,分别对Rituximab进行偶联,用¹⁷⁷Lu进行标记,制备¹⁷⁷Lu-Rituximab。在优化条件下,¹⁷⁷Lu对单抗偶联物CHX-A''''-DTPA-Rituximab和p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab的标记率和放化纯度均大于99%。室温及37 ℃条件下,¹⁷⁷Lu-Rituximab在各种测试体系中均显示良好的体外稳定性。在正常小鼠体内的生物分布结果显示,¹⁷⁷Lu-Rituximab发生了分解,游离的¹⁷⁷Lu在骨中形成较高浓集。¹⁷⁷Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab比¹⁷⁷Lu-CHX-A''''-DTPA-Rituximab的体内清除快,而且游离¹⁷⁷Lu的骨摄取低,结果表明,p-SCN-Bz-DTPA更适于作为双功能螯合剂用于单抗的¹⁷⁷Lu 标记。     

177Lu放射性治疗药物研究新进展

分别具有β^-、 α、俄歇电子以及内转换电子衰变的放射性核素,在放射性药物研发以及临床评估中得到广泛应用,其中¹⁷⁷Lu放射性治疗药物的研究在近年来得到了迅猛的发展,文献报道数量持续增长,¹⁷⁷Lu放射性治疗药物引发了放药研究领域的强烈关注。本文对近两年¹⁷⁷Lu标记的抗体、多肽、纳米颗粒,以及小分子放射性治疗药物临床前及临床研究最新进展进行综述。其中处于临床前研究的药物通过药物设计增强了靶向性,改进了药代动力学及生物性质;处于临床研究阶段的药物具有良好的安全性,对肿瘤发挥明显抑制作用,对延长患者生存期及提高患者的生存质量起到积极作用;对已有临床用药方式进行补充,如核素联合治疗、放化免疫联合治疗、诊疗一体化以及分批次用药方式;对临床用药的人体计量学数据进行补充,如¹⁷⁷Lu-RM2在GRPR前列腺癌治疗中的人体剂量学。     

DGA树脂辅助的循环淋洗技术制备无载体镥［177Lu］

为实现核医学广泛关注的新型医用放射性同位素¹⁷⁷Lu的国产规模化,利用中国绵阳反应堆（CMRR）进行无载体（n.c.a.）¹⁷⁷Lu的制备工艺研究。在常规的镧系树脂分离纯化¹⁷⁷Lu的流程中加入可以吸附洗脱液中金属离子的DGA树脂柱,并通过特殊的流路连接方式,实现淋洗镧系树脂柱洗脱液的“在线”循环。示踪实验和三次生产流程验证表明,第一级分离的废液量降低>86%。质检分析表明,循环淋洗技术制备的无载体¹⁷⁷Lu产品符合质量要求。研究表明,该技术显著降低了镧系树脂分离无载体¹⁷⁷Lu中的放射性酸废液总量,可用于规模化生产工艺。     

无载体镥-177分离技术研究进展

医用同位素是核医学诊疗的物质基础。利用核医学技术对恶性肿瘤、心脑血管、神经退行性疾病等重大疾病进行诊断与治疗具有不可替代的优势。镥-177(¹⁷⁷Lu)具有优异的核物理和化学性质,近年来,欧美发达国家已将其广泛应用于靶向核素治疗研究及临床应用,其标记物对神经内分泌肿瘤、前列腺癌等肿瘤的诊断和治疗展示出良好效果。¹⁷⁷Lu已被公认为是目前最具前景和市场活力的靶向放射性诊疗一体化核素之一,预计未来全球对¹⁷⁷Lu的需求呈爆发式增长。本研究综述了¹⁷⁷Lu的制备原理、国内外分离工艺研究现状、未来市场需求和应用前景。     

寡聚苯乙炔修饰RM26的177Lu标记和细胞内化研究

促胃泌素多肽受体（gastrin-releasing peptide receptor, GRPR）在多种肿瘤细胞中过度表达,可以被GRPR拮抗剂靶向。高的细胞内化率有助于提高放射性治疗药物的治疗效果,减少给药剂量。激动剂的内化率优于拮抗剂,但是严重的副作用限制了激动剂的应用。将具有跨膜能力的寡聚苯乙炔（OPE）和GRPR拮抗剂RM26偶联,可以提高拮抗剂的内化能力。本研究合成了两种多功能化合物NOTA-OPE-1-RM26和NOTA-OPE-2-RM26,分别进行¹⁷⁷Lu标记,得到了高放化纯度的标记物。标记化合物¹⁷⁷Lu-NOTA-OPEs-RM26在生理盐水、高糖培养液、新生牛血清中稳定存在。体外稳定性实验表明,引入OPE-1少量增加了化合物的内化率,而引入OPE 2显著增加了化合物的内化率。此外,引入OPE并没有改变RM26的特异性结合能力。实验结果表明,引入跨膜基团提高拮抗剂药物细胞内化率可行。     

无载体氯化镥［177Lu］溶液企业内控质量标准的建立

为制定放射性治疗药物关键原料无载体氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的企业内控质量标准,建立稳定可靠的分析方法,对氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的放化纯度、放射性核纯度、放射性浓度、元素杂质、内毒素进行检测,并对分析方法进行验证。结果表明,三批次氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液各项检测结果均满足要求,放化纯度＞99%;放射性核纯度测试中未检测到¹⁷⁵Yb以及其他γ射线杂质;各元素杂质含量均符合要求;细菌内毒素含量<2.00 EU/mL;其主要γ能峰能量为0.208 MeV和0.113 MeV;放射性浓度为标示量的90.0%~110.0%。在所建方法、方法验证及三批次检验基础上建立了企业内控质量标准。成功建立了无载体氯化镥［¹⁷⁷Lu］溶液的分析方法及企业内控质量标准,可为¹⁷⁷Lu治疗药物的制备与转化提供参考。     

177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌瘤患者对环境辐射安全的研究进展

神经内分泌肿瘤是一种起源于分布全身的神经内分泌细胞的肿瘤。¹⁷⁷Lu-DOTATATE已被证明可以显著延长患者无进展生存期,在国外得到了广泛的应用。国外对¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗的辐射安全方面已有较多的研究。国内暂无同类产品上市,且无辐射安全方面的研究,缺少相关的国家标准。本文对近年来国外¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗中与辐射安全相关的研究、法规及管理要求等方面资料进行分析和综述,以期为我国¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗的辐射安全管理规范和标准的制定提供参考。     

制备125I的堆照循环回路模拟系统调试

利用中国先进研究堆（CARR）辐照制备¹²⁵I的循环回路为全封闭的不锈钢细长管路系统。在入堆安装使用前,需对系统进行严格的调试实验,并测试系统的密封性,使其满足设计要求。本研究根据CARR的场所条件要求,设计¹²⁵I制备循环回路模拟系统并进行调试,包括真空调试和氙气充气收气实验。采用长管路分段调试验证系统真空度并测定真空泄漏率;系统安装调试合格后,充入不同压力的天然氙气进行循环回收模拟实验。结果表明,设计的¹²⁵I循环回路系统为细长多弯曲管路,系统密封性好,经氦质谱检漏测定值小于10^-6 Pa•m³/s;天然氙气在系统中的导气实验结果表明,回收时间约为120 s,符合堆照生产¹²⁵I的要求。实验结果证实了系统入堆安装调试的可行性,可为建立反应堆辐照制备¹²⁵I回路系统提供参考。     

神经肽类似物DOTA-Substance P的~(177)Lu标记及其生物分布

为探讨神经肽类药物177 Lu-DOTA-Substance P(以下简称为177 Lu-DOTA-SP)用于人胰腺癌PANC-1的肿瘤显像及治疗的可能性,研究了DOTA-SP的177 Lu标记;考察了177 Lu-DOTA-SP在室温下生理盐水中与在37℃小牛血清中的稳定性;评价了177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小鼠与人胰腺癌PANC-1模型裸鼠体内的生物分布特点,并对人胰腺癌PANC-1模型裸鼠进行了SPECT显像研究。结果表明,在优化条件下,DOTA-SP的177 Lu标记率90%,纯化后,177 Lu-DOTA-SP的放化纯度98%。177 Lu-DOTA-SP在生理盐水与5%小牛血清中显示了良好的稳定性,与浓度较高的血清(10%)竞争反应时,其降解稍快。177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小白鼠体内的生物分布特点为:血清除快,肾放射性摄取高且滞留时间长;骨中有一定放射性摄取,且滞留长。177 Lu-DOTA-SP在人胰腺癌PANC-1模型裸鼠中的体内分布结果表明,肿瘤细胞中放射性摄取在给药后不同时间点均高于正常胰腺细胞中的放射性摄取,提示在PANC-1肿瘤细胞中有NK-1受体存在。SPECT显像结果显示,177 Lu-DOTA-SP在肿瘤细胞中放射性浓集并不明显。177 Lu-DOTA-SP应用于胰腺癌肿瘤显像与治疗的价值尚需进一步研究。     

177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的制备及生物评价

制备了177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer,并比较4个PEG分子的引入对标记条件标记化合物体外稳定性、标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内生物分布的影响。薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)分析结果表明,反应液pH分别为4.0和6.0时,100℃反应15~20 min,两种标记化合物的标记率均>95%。在生理盐水体系中,二者均保持良好的稳定性,放置72 h放化纯度仍>90%。HPLC的分析结果和脂水分配系数lgPow的测定结果显示,177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGDdimer的脂溶性有所提高。引入4个PEG分子没有显著改变标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内的生物分布。     

^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP的制备及其生物分布

研究了乙二胺四甲撑膦酸（EDTMP）和四膦酸亚甲基-四氮杂环十二烷（DOTMP）的^177Lu标记,优化了标记条件,并对标记物在正常小鼠体内的生物分布进行了研究。^177Lu-EDTMP的最佳标记条件为：EDT—MP25mg、^177LuCl3溶液100μL（12．8MBq）、pH8,100℃下反应30min;^177Lu—DOTMP的最佳标记条件为：DOTMP6．3mg、^177LuCl3溶液100μL（5MBq）,pH9,100℃下反应15min。^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP均具有较好的体外稳定性,室温下存放7d,放化纯度仍〉98％。生物分布结果显示,^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP主要浓聚于骨组织,经肾脏排泄,^177Lu-DOTMP较^177Lu-EDTMP的血液清除快。该结果表明两者都具有良好的骨靶向性。     

~(177)Lu-DTPA-BIS-BIOTIN的制备及正常鼠体内生物分布

研究了DTPA-BIS-BIOTIN的177Lu标记方法,优化了标记条件,并进行了标记物在正常小鼠体内分布实验。在最佳标记条件下(DTPA-BIS-BIOTIN 25μg,标记介质pH=4.5,80℃反应20 min),177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN标记率大于99.0%,室温下放置96 h,标记物体外稳定性良好。正常小鼠体内分布实验结果表明,177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN在血液中清除快,主要浓集于肝、脾和肾,经肾脏排泄。本研究为进一步采用177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN进行肿瘤预定位显像及治疗研究提供了实验基础。     

177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP的标记研究及骨靶向评价对比

用于肿瘤治疗的177Lu标记的放射性药物是当今核医学研究中的一个热点,多齿氨甲基膦酸与多种发射 -粒子的核素都能形成良好的配合物,而且已被证明可以有效的治疗骨转移癌疼痛。177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP有可能应用于骨转移癌疼痛的治疗。本文研究了177Lu对 EDTMP和DOTMP的标记,并对标记物的靶向性进行了初步的研究,进行了正常动物体内生物分布和显像的研究。     

89SrCl2溶液中载体含量对其在动物体内分布的影响

利用89Y(n,p)89Sr反应在快中子反应堆中制得高比活度89Sr并将其溶于0.01mol/LHCl中,之后加入不同量的SrCl2配制成不同载体含量的溶液;将所得溶液注入正常小鼠体内进行体内分布及急性毒性研究。结果表明:制备的89SrCl2溶液是无菌无热原的澄明溶液,89SrCl2的核纯度>99%,90Sr的含量<1×10-4%,其它伽玛杂质<1×10-2%,89Sr的比活度>185TBq/g,满足医用要求;89SrCl2溶液特异性浓聚于骨,在24h内达到最高,在其它组织中浓聚较少;89SrCl2溶液的载体含量对其在小鼠体内的分布有明显影响,高比活度组(0.5mg/L)在骨中最高浓聚为80.2%(ID%),且7天内骨中的浓聚都显著高于其他组;载体含量对正常小白鼠有较大的毒性,其半致死剂量约为3mg,安全剂量<1mg。