抗糖尿病新药米格列奈钙的合成

以苯甲醛和丁二酸二乙酯为原料,经Stobbe缩合、水解反应、催化加氢反应得苄基丁二酸,使用(R)-1-苯基乙胺拆分得S型产物,经制成其酸酐后与顺式全氢化异吲哚反应得米格列奈酸,再成钙盐制得米格列奈钙,反应总收率为30.9%。     

米格列奈钙的波谱学数据与结构确证

目的:建立利用分析仪器确证米格列奈钙化学结构的方法。方法:通过元素分析、紫外光谱,红外光谱,核磁共振,质谱,热重分析,X-射线粉末衍射对米格列奈钙的结构进行结构分析。结果:通过解析证实米格列奈钙的结构为(+)-双[(2S,3a,7a-顺式)-α-苄基-γ-氧杂-2-异二氢吲哚丁酸]单钙二水合物。结论:该方法准确可行,可为米格列奈钙的结构鉴定提供依据。     

米格列奈的合成工艺研究

双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物(米格列奈)是日本2004年上市的新型口服降血糖药,其临床表现优异.本文研究建立一种以丁二酸二甲酯为起始原料、经Stobble缩合等反应合成米格列奈的工艺,并对其进行了优化,总收率为8.0%.关键中间体和产品结构均经1H-NMB、13C-NMR等数据对其结构进行表征,所测定旋光值与文献值吻合.     

顺式-全氢异吲哚的合成工艺改进

目的:改进米格列奈关键中间体顺式-全氢异吲哚的合成工艺。方法:用顺式-六氢邻苯二甲酸酐和尿素反应,得到顺式-六氢邻苯二甲酰亚胺,再用四氢锂铝还原得到目标,然后成磷酸盐后进行分离、纯化。结果:合成得到目标产物的磷酸盐,产品纯度大于98%,两步反应的收率达到65%,结构经1HNMR和ESI-MS确证。结论:此工艺对产品纯化方法进行了改进,操作简单,提高了产品收率,储存方便,更适合于工业化生产的要求。     

固体Lewis酸脱N-苄基制备D-生物素Ⅰ

为了解决由双苄基生物素Ⅱ通过氢溴酸脱苄和关环两步反应制备D-生物素Ⅰ所引起的高能耗、高污染、毒性大的问题，以双苄基生物素Ⅱ为原料，一步法制备了D-生物素Ⅰ。对固体Lewis酸和溶剂种类、Lewis酸与双苄基生物素Ⅱ的物质的量比、反应温度和反应时间进行了优化，确定了最佳反应条件。利用FTIR、NMR、HPLC、LC-MS对产物结构进行了确证。结果表明，Lewis酸为氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌，溶剂为三氟甲苯，n(Lewis酸)：n(双苄基生物素Ⅱ)=2：1，反应温度为70~75 ℃，反应时间为2 h时，产物收率可达90%以上，HPLC纯度达到99.0%以上。     

2-氨基-7-羟基四氢萘水合物的合成

以7-甲氧基-2-萘满酮为原料合成了2-氨基-7-羟基四氢萘水合物。以苄胺与7-甲氧基-2-萘满酮反应,然后以硼氢化钠还原、盐酸酸化得到苄基保护的胺的盐酸盐,再以Pd/C催化氢解得到2-氨基-7-甲氧基四氢萘盐酸盐。将盐以碱处理得到2-氨基-7-甲氧基四氢萘,于无水乙醇中与扁桃酸反应分离手性异构体。分开的异构体先以NaOH中和,然后分别在48%的氢溴酸存在下水解得到2-氨基-7-羟基四氢萘的溴酸盐,再分别以氨水中和后得到2-氨基-7-羟基四氢萘两手性异构体的水合物。两异构体总收率均达到30%以上。     

降糖药米格列奈钙的合成

以(1S,2R)-(-)-樟脑磺内酰胺为原料,经氨解、不对称烷基化、水解、缩合、水解,成盐6步反应得到米格列奈钙。获得的米格列奈钙纯度高,总收率59.7%。该方法工艺简单,适合工业化生产。     

松油醇副产物催化异构与马来酸酐Diels-Alder反应

松油醇副产物在催化剂磷酸和助催化剂碘作用下催化异构同时与马来酸酐发生Diels-Alder反应,生成1-异丙基-4-甲基二环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐(TMA)。运用正交实验确定了合成TMA的最佳合成条件:反应温度155℃,催化剂质量分数为1.5%,助催化剂质量分数为0.05%,n(副产物主成分)∶n(马来酸酐)=2.2∶1,反应时间为2 h,在该条件下,TMA的收率为86.2%。利用红外光谱、核磁共振氢谱、质谱等方法对TMA结构进行了表征。     

1-膦酸二乙酯-D-核糖的端头异构体的合成

以D-核糖为起始原料,用两种不同的方法保护羟基,通过W adsworth-Emmons反应合成1-膦酸二乙酯-D-核糖的α、β端头异构体,以达到优化其合成分离方法的目的。方法A用2,3-O-异丙叉基-5-O-三甲基乙酰基-D-呋喃核糖与四乙基亚甲基二膦酸酯(TEMDP)反应,得到2,3-O-异丙叉基-5-O-三甲基乙酰基-1-亚甲基膦酸二乙酯-D-呋喃核糖,然后用乙醇钠脱去酰基保护基。此时,分离端头异构物,总收率为81%。而后再将α、β分别在酸性条件下水解,得到目的产品,收率分别为94%和91%。方法B则是用2,3,5-O-三苄基-D-呋喃核糖通过W adsworth-Emmons反应形成膦酯糖,分离端头异构体,总收率为70%。然后分别用Pd/C在H2氛条件下还原得目的产物,产率分别为93%和91%。产物用1HNMR表征,证明合成方法可行。     

2,6-二氨基(4-氨基)吡啶的二硝化反应

为考察氨基吡啶硝化反应产物收率和硝化副产物的影响因素,研究了4-氨基吡啶和2,6-二氨基吡啶在混酸和超酸硝化体系中的二硝化反应.结果表明,采用超酸硝化体系可以降低副产物比例并显著提高硝化产物收率.在混酸硝化体系中,硝化产物4-氨基-3,5-二硝基吡啶和2,6-二氨基-3,5-二硝基吡啶的收率分别为55%和66.4%,副产物的含量为5%～8%;在超酸硝化体系中,目标化合物的收率分别可达到85.5%和92%,而副产物的含量降到0.5%以下.采用核磁共振光谱、红外光谱、质谱对目标化合物及副产物的结构进行了表征.     

富马酸单甲酯制备工艺的改进

以顺丁烯二酸酐和甲醇为原料,磷酸和氯化铝为催化剂,甲苯作溶剂合成了富马酸单甲酯,考察了影响收率的因素,其最优条件为:顺丁烯二酸酐∶甲醇∶磷酸∶氯化铝为0.2mol∶0.2mol∶4mL∶2g;酯化反应温度60°C,反应时间0.5h;异构化反应温度80°C,反应时间2h。收率可达90%以上。     

羟基改性聚对亚苯基苯并二唑单体3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐的合成

为改进聚对亚苯基苯并二唑（PBO）纤维复合黏结性能差等缺点,在苯环上引入极性基团羟基进行化学分子结构改性,3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐（DADHBP·2HCl）是羟基改性PBO的关键单体。以4,4′-二羟基联苯（DHBP）为原料经硝化、还原反应合成得到中间体3,3′-二硝基-4,4′-二羟基联苯（DNDHBP）和羟基改性PBO的单体DADHBP·2HCl,并对其反应条件进行了优化。结果表明：对于硝化反应,以甲苯、冰乙酸的混合液为反应溶剂,n(DHBP)∶n(HNO₃)=1∶2,反应温度5℃,反应时间2.5h,收率81.39％,高效液相色谱（HPLC）纯度(质量分数)92.43％;还原反应,n(DNDHBP)∶n(FeSO₄·7H₂O)=1∶9,乙醇为溶剂,七水合硫酸亚铁为助剂,n(DNDHBP)∶n(N₂H₄·H₂O)=1∶5.5,反应温度78℃,反应时间9h,热过滤,滤饼盐酸精制后得到DADHBP·2HCl,收率67.16%,HPLC纯度（质量分数）98.20%。中间体和产物结构经红外光谱、核磁氢谱和电喷雾质谱表征确认。     

α-葡萄糖五乙酸酯的合成研究

以对甲苯磺酸为催化剂,利用α或β-葡萄糖五乙酸酯合成过程的副产物混合型葡萄糖五乙酸酯在溶剂中构型转化合成α-葡萄糖五乙酸酯,研究了合成的最佳反应条件。结果表明最佳条件为：溶剂选用w （乙酸酐）=80%的乙酸酐/乙酸混合溶剂,催化剂的用量为副产物质量的10%,反应时间3 h,反应温度90℃,合成总收率可达75.4%。最后探讨了可能的反应机理。     

磷钼酸催化下甲苯的区域选择性硝化

为解决硝硫混酸硝化生产对硝基甲苯过程中,因甲苯硝化的低选择性和大量废酸对环境的危害,研究了磷钼酸对甲苯硝化反应的催化活性。通过气相色谱,研究了催化剂用量、硝化反应时间、硝化反应温度、催化剂的重复使用等因素对甲苯硝酸硝化区域选择性的影响。结果表明,在醋酐存在条件下,以CCl4为溶剂,以质量分数为95%的硝酸为硝化剂,反应温度控制在50℃,反应进行60 min,0.8 g经400℃焙烧1.5 h后的磷钼酸为催化剂,对甲苯表现出了强的区域选择性,甲苯硝化产物邻对位摩尔比达0.88,较硝硫混酸的1.67显著降低,产物得率达82.5%。该催化剂可循环使用5次,催化活性变化很小。     

偏苯三酸酐酰氯的合成

以偏苯三酸酐(TMA),二氯亚砜(SOC l2)为原料,CMA为催化剂,1,2-二氯乙烷(DCE)为溶剂,用减压蒸馏方法制备了偏苯三酸酐酰氯(TMAC)。其中,m(TMA)/m(SOC l2)=1.34;CMA、DCE的质量分别为TMA和SOC l2总质量的0.28%,37.5%;反应温度100℃;反应时间10.5 h。用FTIR对TMAC的结构进行了表征,测定其熔点为66.5~67.5℃,HPLC分析其质量分数≥99%。在同一反应器中可循环进行3次合成操作,TMAC的平均收率≥95%,而TMAC纯度不受影响。溶剂和过量的SOC l2可全部回收直接再次使用,循环反应时CMA补加原用量的1/10。该工艺可操作性强,已进入100 t/a中试实验阶段。     

磷酸二氢钠催化下甲苯的区域选择性硝化

研究了磷酸二氢钠催化甲苯硝化反应的催化活性,通过气相色谱考察了催化剂用量、反应时间、硝化反应温度及催化剂的重复使用等因素对甲苯转化率和产物区域选择性的影响。实验结果表明,在醋酐存在条件下,以CCl4为溶剂,质量分数为95%的硝酸为硝化剂,反应温度55℃,反应60min,1.0g磷酸二氢钠为催化剂,甲苯硝化表现出强的区域选择性,甲苯硝化产物邻对位摩尔比达1.16,较硝硫混酸的1.67显著降低,产物得率达到100%。该催化剂循环使用5次后,催化活性变化很小,产率仅下降0.1%。     

单氨基改性PBO的AB型新单体的合成

研究了以4-(甲氧羰基)-2-硝基苯甲酸(β-MNT)与4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐(ANR·HCl)为原料经酰氯化、N-酰化、环合、水解和催化加氢还原等一系列反应合成得到中间体4-((2,4-二羟基-5-硝基)氨甲酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNC)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNB)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-硝基苯甲酸(3-NNBA)及单氨基改性PBO的AB型新单体4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-氨基苯甲酸(3-AABA),并对环合、水解和催化还原加氢的反应条件进行了优化.结果表明:对于环合反应,以二乙二醇二甲醚为溶剂,PPA为环合脱水剂其中P₂O₅含量84%,w(PPA):w(3-NMNC)=9.5:1,反应温度140℃,反应时间8h,3-NMNB收率73.16%,HPLC纯度99.10%;水解反应,以乙醇与水为溶剂,n(K₂CO₃):n(3-NMNB)= 1.8:1,加热水解2h,3-NNBA收率74.19%,HPLC纯度为98.59%;催化加氢还原反应,甲醇为溶剂,w(10%Pd/C):w(3-NNBA)=1:20,1 MPa氢压,80℃反应5h得3-AABA,HPLC纯度99.43%,收率65.08%.中间体和产物结构经FT-IR、¹³C-NMR和ESI-MS表征确认.     

盐酸双氧水体系合成氯代甲苯

用盐酸-双氧水替代液氯进行芳环的亲电氯化。用盐酸和双氧水的混合物作为氯源和甲苯反应,合成氯代甲苯,考察了反应温度、反应物料比、投料方式、反应时间对产物收率的影响。结果表明,适宜的合成条件为:甲苯、盐酸、双氧水的摩尔比为1∶8∶1,反应温度为室温,反应时间8 h,双氧水滴加速率5¹0 mL/h,一氯甲苯的收率可达91%。     

β-环糊精催化合成N-苯基邻苯二甲酰亚胺

以β-环糊精为催化剂,苯胺和邻苯二甲酸酐为原料,在水溶剂中合成N-苯基邻苯二甲酰亚胺,考察了反应时间,催化剂用量,胺酐比,溶剂用量等因素对产物收率的影响.结果表明,β-环糊精有着很好的催化活性,当反应时间为5h,胺酐比为1.3:1(mol),β-环糊精浓度1%(以溶剂质量计)时,在30mL加入少量盐酸的水溶剂中,收率可...