含有困难氨基酸序列Arg-Arg的醋酸阿基瑞林的固相合成及其动力学研究

着重探讨大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH与NH2-Arg(Pbf)-Rink Amide-AM之间的缩合反应,同时对缩合反应进行动力学实验,以期能够获得一条最佳的醋酸阿基瑞林合成路线并对工业化生产进行指导。采用自制新型多肽固相合成反应器,集成过滤、搅拌、控温、鼓泡四重功能。通过对缩合过程中各反应条件的优化,确立了一条最佳的醋酸阿基瑞林合成路线:NMP/DCM(V:V=2:1)为反应溶剂,HBTU/HOBt/DIEA为缩合试剂,氨基酸与树脂摩尔比3:1,40℃下反应2.5 h,粗肽产率高达90.2%。经RP-HPLC分析,醋酸阿基瑞林粗品纯度为83.5%。同时采用微分法对大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH与NH2-Arg(Pbf)-Rink Amide-AM之间的缩合反应进行动力学研究,测定了温度变化对反应速率的影响,并获得了活化酯方法下缩合反应的宏观动力学参数:反应级数为1.67,表观活化能为37.4 kJ·mol-1。     

大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH与Rink Amide-AM树脂的高效缩合

采用集自动搅拌、过滤、鼓泡等多重功能于一体的自制多肽固相合成反应器,以对称酸酐法、活化酯法、2,6-二氯苯甲酰氯(DCB)法研究了大位阻氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH与Rink Amide-AM树脂的连接反应工艺。探讨了催化体系、溶剂体系、反应时间、反应物配比以及搅拌方式对合成Fmoc-Arg(Pbf)-Rink Amide-AM树脂反应的影响。结果表明,采用活化酯法(DIC/HOBt/DMAP)时连接率最高,最佳反应条件为:在采用N2辅助磁力拌系统,以体积比为1∶1的DMA/DCM为反应溶剂,氨基酸与树脂物质的量的比为3∶1,反应时间为3 h时,连接率高达93%。     

环上取代二苯甲酰甲烷的合成及抗氧化性

以甲苯、氯苯、醋酸酐和苯甲酸乙酯为原料,先经傅克反应酰基化合成对甲基(氯)苯乙酮,再经克莱森酯缩合反应合成4-甲基(氯)二苯甲酰甲烷。用单因素实验法研究了缩合反应的各种影响因素,得到较佳工艺条件:甲苯为溶剂,氨基钠为缩合反应催化剂,微波辐射功率320 W,辐射时间45min,n(对甲基苯乙酮)∶n(苯甲酸乙酯)∶n(氨基钠)=1∶4∶5,4-甲基二苯甲酰甲烷收率72.2%;n(对氯苯乙酮)∶n(苯甲酸乙酯)∶n(氨基钠)=1∶2∶4;4-氯二苯甲酰甲烷收率83.3%。合成的产物经元素分析、IR与1 H NMR进行了结构表征,对UV光谱有良好的吸收,六个苯环上取代的二苯甲酰甲烷对猪油有较好的抗氧化作用。     

微波辐射合成叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷的研究

应用微波辐射技术,以对叔丁基甲苯为原料,经氧化、酯化、克莱森酯缩合反应制得紫外线吸收剂4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷.其中采用4因素2水平正交试验优化酯化条件,用单因素实验法研究了缩合反应的各种影响因素,得到了较佳的工艺条件:甲苯为溶剂,NaNH2作缩合催化剂,n(对甲氧基苯乙酮):n(对叔丁基苯甲酸甲酯):n(NaNH2)=1:2:4;微波辐射时间60 min,微波功率320 W,产率可达70.22%.利用1HNMR与UV光谱进行了结构表征与性能测定.     

6-氯和6-甲氧基嘌呤核苷的合成

以四乙酰呋喃核糖(Ⅰ)和6 氯嘌呤(Ⅱ)为原料,在对甲苯磺酸(TsOH)存在下,运用微波固态反应得到中间体2′,3′,5′ 三乙酰基 6 氯嘌呤核苷(Ⅲ),收率为80 1%。该中间体再用NH3/CH3OH和Na2CO3/CH3OH处理,分别合成了6 氯 9 β D 嘌呤核苷(Ⅳ)和6 甲氧基 9 β D 嘌呤核苷(Ⅴ),收率分别为78 8%和76 9%。Ⅳ和Ⅴ的总收率分别为63 1%和61 6%,结构经1HNMR和元素分析证实。最佳的缩合条件是n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)=1∶1,m(TsOH)/m(6 氯嘌呤)=0 03,595W微波辐射4 5min,462W微波辐射1min和119W微波辐射0 5min;生成Ⅳ的氨解条件为室温反应2h,生成Ⅴ的碱解条件为回流5h。     

微波辐射法合成α-紫罗兰酮的研究

以柠檬醛和丙酮为原料,在微波辐射条件下,经缩合反应合成了假性紫罗兰酮,再经环化反应合成了α-紫罗兰酮。重点探讨了催化剂的种类和用量、反应物配比、微波辐射时间和功率等因素分别对缩合和环化反应的影响,确定了在微波辐射下合成α-紫罗兰酮的工艺条件:缩合反应以KF/Al2O3为催化剂(与柠檬醛的质量比为1∶1),n(柠檬醛)∶n(丙酮)=1∶10,90 W微波辐射12 min;环化反应以固体硫酸氢钠作催化剂,其用量为0.287 g,60 W微波辐射5 min。与无微波辐射条件的合成方法相比,此法大大缩短了反应时间,简化了制备工艺流程,而且假性紫罗兰酮产率由92.6%提高到98.3%,α-紫罗兰酮的产率由60.0%提高到70.1%。     

5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮的微波合成

以2-氨基-5氯-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料通过氯乙酰化合成2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯甲酮,再与乌洛托品在微波辐射下发生德尔宾反应和酮胺缩合反应环合得到5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。通过单因素实验方法研究了主要反应条件对产品收率的影响,确定了环合的最佳反应条件为:反应温度100℃,n(2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯甲酮)∶n(乌洛托品)=1∶2.0,反应时间50min,36%乙酸2mL,无水乙醇25mL,最佳反应条件下,环合反应收率可达到89.6%,反应总收率为84.8%,实验重现性较好。利用熔点测定、红外光谱分析和核磁共振氢谱分析,对产品进行了物性和结构表征,表明合成物质确为目标产物。     

聚乙烯醇缩乙醛酸树脂的研制

聚乙烯醇缩醛型胶粘剂可通过聚乙烯醇(PVA)与醛类缩合而得,其性质取决于原料PVA的结构、水解程度、醛类的化学结构和缩醛化程度等。将PVA与乙醛酸(无毒、无味和不挥发)进行缩醛化反应,可制备出一种安全环保型聚乙烯醇缩乙醛酸树脂(PVGa)胶粘剂。以n(乙醛酸)∶n(PVA中-OH基)比例、反应时间、反应温度和PVA水溶液浓度为试验因素,缩醛度为衡量指标,采用正交试验法优选出制备PVGa的最适宜工艺条件。结果表明:当反应温度为80℃、PVA水溶液浓度为15%、n(乙醛酸)∶n(PVA中-OH基)=1∶5和反应时间为40min时,PVGa的缩醛度为39.85%;PVGa的吸湿性能比PVA高4～6倍,PVGa的力学性能优于PVA,两者的热失重情况基本相似。     

微波促进下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成

以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为原料,CuI为催化剂,在微波促进下与3-氯-4-氟苯胺进行加成反应后,再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)的关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺,并对反应条件进行了优化。结果表明:在Cu I用量为20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准,下同)和微波促进下,n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈):n(3-氯-4-氟苯胺)=1:1,回流反应20 min,制备得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒,收率93.8%;在Cu I与4-羟基-L-脯氨酸用量均为10%〔以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物质的量为基准,下同〕和微波促进下,n〔2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒〕:n(甲酰胺)=1:2,80℃反应10min,以96.4%的收率得到目标产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。     

杀菌剂戊唑醇的合成及表征

以对氯苯甲醛和频哪酮为原料,经缩合、氢化、环氧化和开环反应合成杀菌剂戊唑醇.反应工艺选择了强碱性离子交换树脂为碱性催化剂以及采用CO2中和体系中的碱性物质,使4,4-二甲基-1-(4-对氯苯基)-1-戊烯-3-酮的收率达到98.3%,纯度达到97.4%;开环反应中利用1,2,4-三唑的两种异构体热力学稳定性差异,在强碱性离子交换树脂作用下使用了催化剂N,N-二甲基-4-氨基吡啶,使戊唑醇的纯度达到98.2%,收率达到67%以上.