生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics,PBPK）是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学（pharmacokinetics,PK）预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学（population pharmacokinetics,PopPK）、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/ pharmacodynamic,PK/PD）模型和基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis,MBMA）相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。     

创新药群体药代动力学研究申报资料的探讨

群体药代动力学(PopPK)是对药物浓度个体间变异进行定量分析的一种研究方法,现已被广泛应用于新药从非临床到临床研究的各个阶段。随着PopPK研究技术的快速发展,越来越多的新药研发企业热衷于采用模型化和仿真的方法对药物的体内过程及其影响因素进行综合分析。我国药品监管机构发布的技术要求中,已有多个指导原则提出了开展PopPK研究的建议,但尚未对PopPK研究的注册申报资料提出明确要求。本文结合笔者既往审评经验,以及国内、外相关技术指导原则的要求,对创新药PopPK研究及其申报资料的整理进行了初步探讨,供新药开发企业和研究人员讨论或参考。     

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响,可将PK 参数中的各种变异区分开, 指导用药方案的调整, 从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。     

靶点介导的药物处置模型在单克隆抗体药物研发中应用的探讨

近年来,国内外诸多企业正在积极地进行单克隆抗体药物的研发和申报。作为一种大分子蛋白药物,单克隆抗体因其特殊的结构和生理性质,在体内的吸收、分布、代谢及排泄与小分子药物相比均存在较大差异。单抗具有的靶点介导的药物处置、非线性药动-代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征,使得其在药物研发过程中存在了一系列的挑战。合理的应用模型和仿真技术可帮助研究者充分发掘数据信息、预测临床试验结果、指导临床试验设计以及优化给药方案等,其中靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中的应用目前已有一些探索。本文将通过对单抗药物药动学特征的介绍,探讨靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中应用的可行性和必要性,以期帮助研究者科学、高效地进行单抗类药物的研发。     

新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑

定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学。其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式，以提高研发和科学审评效率，降低研发成本，缩短新药上市时间。本文根据国内外应用实践，阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范，以期作为国内定量药理学研究的专家共识，为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考。     

从纳武利尤单抗用法用量变更看模型引导的药物开发方法在剂量优化中的应用

纳武利尤单抗是一种针对细胞程序化死亡-1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体,2014年美国食品药品管理局（FDA）初始批准的用法用量为3 mg/kg每2周一次（Q2W）,2016年变更为固定剂量240 mg Q2W,后于2018年获得批准使用480 mg Q4W。基于已有临床研究数据,采用模型引导的药物开发（MIDD）方法对药物暴露量、安全性和有效性进行分析的结果,是支持监管部门批准纳武利尤单抗新用法用量的关键证据。本文分析了纳武利尤单抗最初上市以及后续2次剂量变更过程中的相关研究内容和评价考虑,讨论了MIDD方法在剂量优化中的应用。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

生物标志物在生物药临床研究中的应用及生物分析策略

中国生物药研发进入快车道,新药研发费用不断攀升,但并没有提高药物上市的成功率,因此亟需对药物研发模式进行转变。为了提高药物研发成功率,以生物标志物为核心的转化医学新药研发模式被普遍接受。本文综述了以生物标志物为核心的转化医学新药研发思路,生物标志物在生物药临床研究中的应用,生物标志物生物分析策略,生物标志物在生物药临床研究中的机遇与挑战。通过对标国际,寻找中国优势,从生物标志物为立足点的转化医学研发模式寻找机遇,中国可以尽早做成具有全球影响力的创新药。     

三维细胞模型在抗肿瘤药物早期药代动力学筛选中的应用进展

肿瘤治疗是近年来药物研发的热点,但肿瘤仍是全球致死率最高的疾病之一。造成这一现象的主要原因之一在于药物的PK/PD行为不佳,临床转化失败率极高。因此,完善药物临床前的动力学评价体系十分必要。由于在体动物模型的评价体系无法解释大量靶点在细胞内的抗肿瘤药物的动力学特征;单层细胞模型作为主流的体外评价模式,与实体瘤内的真实情况相差甚远。因此,亟需建立一种新的评价体系。三维细胞模型与传统的二维单层细胞相比,能够更真实地模拟实体瘤的生理状态及微环境,可以基于类组织水平、细胞水平、亚细胞水平全面评价药物的动力学行为,弥补了体内外研究的不足。本综述将基于以下两个方面对三维细胞及其在药代动力学中的应用进行全面的介绍:（1）三维细胞的培养方法及其与在体肿瘤组织的相似性;（2）三维细胞在抗肿瘤药物的药代动力学评价中的优势及应用。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

γ’相强化钴基高温合金成分设计与蠕变机理研究进展EI北大核心CSCD

近年来,随着航空发动机和地面燃机的持续发展,对其关键热端部件的环境抗力和承温能力的要求越来越高,γ′相强化钴基高温合金在抗热腐蚀性能和熔点温度等方面较镍基高温合金具有优势。为了促进此类合金的发展,本文基于国内外在合金开发和蠕变性能等方面的研究成果,结合本课题组的研究工作,总结了该类合金在合金化原理、合金设计方法和蠕变机理等方面的研究现状,凝练出了目前该类合金发展存在的关键基础科学问题,并对未来需要关注的研究方向进行了概述。     

Current Situation and Prospect of Computationally Assisted Design in High-Performance Additive Manufactured Aluminum Alloys: A ReviewEI北大核心CSCD

增材制造技术为高强铝合金复杂零部件的制造带来了前所未有的机遇,但目前增材制造铝合金体系仍局限于可铸造和可焊接的Al-Si系合金,制约了高性能增材制造铝合金的快速发展。近年来,不同尺度的计算方法逐步用于辅助高性能增材制造铝合金的开发。本文详细综述了国内外学者在计算辅助增材制造铝合金设计与制备领域的研究成果,列举了原子、介观和宏观尺度计算模拟及机器学习等计算方法辅助增材制造铝合金设计的代表性案例,分析了不同计算方法辅助合金设计的策略,并指出其不足。最后,针对如何推动多尺度计算在高性能增材制造铝合金开发中的应用进行了展望,并指出其发展方向。     

RESEARCH AND DEVELOPMENT OF HIGH TEMPERATURE STRUCTURAL MATERIALS FOR AERO-ENGINE APPLICATIONS

The status of research, development of superalloys and materials processing ＆ fabrication technologies for aero-engine applications in China Aviation Industry, with an emphasis on recent achievements at BIAM including directionally solidified and single crystal superalloys for blade and vane applications, wrought superqlloys for aero-engine disks and rings, and powder metalurgy （PM） superalloys for high performance disk applications were described. It was also reviewed the development of new class of high temperature structural materials, such as structural intermetallics, and advanced material processing technologies including rapid solidification, spray forming and so on. The trends of research and development of the above mentioned superalloys and processing technologies are outlined. Cast, wrought and PM superalloys are the workhorse materials for the hot section of current aero-engines. New high temperature materials and advanced processing technologies have been and will be the subject of study. It is speculated that high performance, high purity and low cost superalloys and technologies will play key roles in aero-engines.     

先进材料与异种材料电子束焊接研究进展

电子束焊接是近年来飞速进步、蓬勃发展的一种先进连接技术,随着技术工艺的日益成熟,其在工业领域的竞争力也日渐增强,已为工业部门所广泛接受.文中综述了电子束焊接在高温钛合金、高温合金、难熔金属、金属间化合物等先进材料与各类互相固溶的、难以互溶的异种材料连接方面的研究现状,对国内外在焊接缺陷控制、焊接工艺优化、焊接机理研究等方面取得的典型研究成果进行了简要介绍,并从中概括总结了先进材料与异种材料电子束焊接的具体问题,归纳阐述了先进材料与异种材料电子束焊接中所采用的能量控制与冶金调控等特色技术方法.     

PROPERTIES, WELDABILTTY AND APPLICATIONS OF ADVANCED WROUGHT SUPERALLOYS FOR GAS TURBINE ENGINES

Alloy selection and alloy design both require consideration of an array of material attributes, including in-service properties, weldability and fabricability.Critical properties of advanced wrought superalloys for gas turbine applications include high temperature strength, thermal stability, oxidation resistance and fatigue resistance.In this paper, the properties of twelve wrought solid-solution-strengthened and six age-hardenable superalloys are compared.Weldability is an important attribute and can be a major limiting factor in the use of certain alloys.Weldability test methods are discussed and the resistance of alloys to solidification cracking and strain-age cracking is compared.The use of weldability testing in the development of modern wrought superalloys is discussed with several examples cited.Finally, alloy selection for gas turbine components is outlined, taking into account both alloy properties and fabricability.     

过渡金属硼化物的实验研究现状与趋势

过渡金属硼化物很有可能成为新一代的超硬材料而成为材料领域的研究热点。介绍了过渡金属硼化物块体材料主要的制备方法,总结了部分过渡金属硼化物的结构和性能。目前实验研究制备的过渡金属硼化物硬度值与理论研究的理想值还有一定差距,需进一步改进材料的设计思路和制备方法。展望了过渡金属硼化物的发展趋势。     

PROPERTIES, WELDABILITY AND APPLICATIONS OF ADVANCED WROUGHT SUPERALLOYS FOR GAS TURBINE ENGINES

Alloy selection and alloy design both require consideration of an array of material attributes, including in-service properties, weldability and fabricability. Critical properties of advanced wrought superaUoys for gas turbine applications include high temperature strength, thermal stability, oxidation resistance and fatigue resistance. In this paper, the properties of twelve wrought solid-solution-strengthened and six age-hardenable superalloys are compared. Weldability is an important attribute and can be a major limiting factor in the use of certain alloys. Weldability test methods are discussed and the resistance of alloys to solidification cracking and strain-age cracking is compared. The use of weldability testing in the development of modern wrought superalloys is discussed with several examples cited. Finally, alloy selection for gas turbine components is outlined, taking into account both alloy properties and fabricability.     

高性能金属材料研究进展

综述了高性能合金钢、铝锂合金、镁合金、高温合金及生物医用金属材料等高性能金属材料的性能特点、研究应用现状和发展前景。     

超高强钴基块体非晶合金的组成设计

块体非晶合金是一类具有高强度、高硬度和大弹性极限的无序金属材料,其优异的力学性能是目前先进金属材料领域研究热点之一,如何提高材料的强度是材料研究领域永恒的主题。系统地总结了已知具有超高强度的一类块体非晶合金材料——钴基块体非晶合金的成分、热学稳定性及力学性能;同时研究了不同非晶合金的断裂强度与其弹性常数、硬度和特征温度的关联。研究结果表明：在非晶合金体系中杨氏模量、维氏硬度、玻璃转变温度与断裂强度之间都存在较好的线性变化关系。基于以上结果,本课题组提出了超高强钴基块体非晶合金的组成设计方法,即选取具有强共价键特性的非金属元素和高模量、高熔点过渡金属元素与钴元素进行组合。     

高通量方法在钎焊领域的应用现状

高通量方法作为"材料基因组技术"三大核心要素之一,在材料成分设计、组织分析、性能优化、过程模拟等方面起着关键性作用.钎焊技术作为焊接与连接领域的重要分支之一,是现代制造业中材料连接应用最广的方式.首先对高通量方法在钎焊领域的应用研究进行概述,其次主要对近5年有关高通量制备钎料、软钎焊和硬钎焊领域高通量计算方面的最新研究...