甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌的研究进展

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其早期发现困难,发现时大多已失去手术机会。当前,全身综合治疗是进展期胃癌的主要治疗方法,但是,由铂类和氟尿嘧啶类联合为代表的标准化疗方案对于进展期胃癌的疗效欠佳。随着靶向药物的不断研究和发展,靶向药物在进展期胃癌治疗中占据了越来越重要的地位。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发并应用的一种小分子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体抑制剂,高度选择性地竞争细胞内VEGF-2的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)结合位点,抑制肿瘤组织新生血管形成,进而抑制肿瘤组织的发生发展。本文系统地阐述了甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌的研究现状与进展,旨在为其进一步的临床应用提供参考依据。     

抗表皮生长因子受体单克隆抗体——西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的临床进展

最近,一些临床试验的结果肯定了西妥昔单抗(cetuximab)作为一种表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体在结直肠肿瘤的治疗作用。本文从转移性结直肠癌治疗的角度综述西妥昔单抗这一EGFR抗体的临床观察结果,回顾分析了多篇近年发表的关于西妥昔单抗在结直肠癌和其它恶性肿瘤临床应用的文献。西妥昔单抗在转移性结直肠肿瘤的无进展生存期的延长上获得了肯定的疗效(3.9月vs2.56月,P<0.01)。然而,在作为第二线治疗时,西妥昔单抗与依立替康的联合治疗对比依立替康单药治疗并没有使平均生存期得到延长。在副作用方面,痤疮样皮疹的严重程度可以预示肿瘤对西妥昔单抗的应答强弱,外用糖皮质激素和润肤剂可以治疗这一副作用。低镁血症是该药引起的一个比较特殊的副作用,使用静脉补镁是治疗低镁血症的有效方法。     

胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展

以往针对进展期胃癌进行化疗常作为其最佳治疗选择,但传统化疗不良反应大,耐药率高,成为治疗难点。近年来,分子靶向药物具有可选择性杀伤肿瘤细胞、药物不良反应小等优点,成为临床研究热点。以受体酪氨酸激酶为靶点的靶向药物联合化疗药物治疗胃癌的多项临床试验证实联合疗法可带来生存效益,将是胃癌治疗的有效手段。本文就胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展进行综述。     

靶向药物曲妥珠单抗联合化疗对人类表皮生长因子受体2阳性局部晚期乳腺癌患者临床疗效研究

目的: 观察曲妥珠单抗联合化疗对人类表皮生长因子受体2(HER-2)阳性的局部晚期乳腺癌(LABC)临床治疗结果。方法: 将228例HER-2阳性手术无法切除的晚期乳腺癌病例随机分到曲妥珠单抗辅助疗法+化疗组或单纯化疗组。其中115例接受曲妥珠单抗+化疗,113例单纯接受化疗,经过10个疗程治疗后,观察两组患者中临床和病理的完全缓解人数及符合手术要求的人数。结果: 数据显示与单纯化疗相比,曲妥珠单抗+化疗组病例对治疗的临床完全缓解病例(cCR)(化疗+曲妥珠单抗组89%,单纯化疗组77%)、病理学完全缓解(pCR)病例(两组分别为43%和23%)以及乳房和腋下淋巴结完全缓解(tpCR)病例(分别为39%和20%)比例更高,同时可以使更多的患者获得手术和保留乳房的机会。结论: 曲妥珠单抗联合化疗药物治疗HER-2过度表达的局部晚期乳腺癌均有较好的临床疗效,是治疗晚期乳癌并延长生存时间的一种新方法。     

奥希替尼获得性耐药的研究进展

奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变型肺腺癌有显著疗效。随着临床研究的深入,奥希替尼的耐药逐渐出现。如何应对奥希替尼耐药已成为临床工作者必须关注的问题。本文就奥希替尼获得性耐药机制及应对措施的最新研究进展进行综述。     

HER2阳性乳腺癌辅助治疗中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的个体化给药研究

目的:为一个亚裔早期乳腺癌患者制定并实施曲妥珠和帕妥珠单抗的个体化治疗方案。方法:曲妥珠和帕妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物。尽管药动学相似,但推荐的给药方案不同：帕妥珠单抗为固定剂量,而曲妥珠单抗剂量取决于体重;帕妥珠单抗给药为每三周一次,但曲妥珠单抗给药为每周一次或每三周一次。当两种药与化药物合并使用时,执业医师对给药方案的选择有限。剂量-暴露量-效应关系是决定给药方案的重要依据。为了解个体患者的剂量-暴露量-效应关系,我们审查了群体药动学分析文献以了解对暴露量有影响的协变量（疾病状态和体重等）,另外考虑了有效和安全性因素如最低有效性浓度,亚洲患者的不良事件发生率,及给药方便性等。结果:基于对帕妥珠和曲妥珠单抗的群体药动学及药动和协变量关系的了解,对该患者制定并实施了曲妥珠和帕妥珠单抗的每两周一次的个体化给药方案。结论:个体化给药方案的制定需个体化剂量-暴露量-效应关系支持,而群体分析是了解个体化剂量-暴露量-效应关系的重要工具。     

西妥昔单抗联合顺铂对鼻咽癌荷瘤裸鼠移植瘤生长作用的影响

目的:探讨靶向表皮生长因子受体(EGFR)特异性单抗西妥昔单抗单药及与顺铂联合应用对鼻咽癌荷瘤裸鼠移植瘤生长的影响及其可能的作用机制。方法:将鼻咽癌细胞HONE1制成细胞悬液后接种于裸鼠皮下,待成瘤后将裸鼠随机分入4个处理组:生理盐水组、西妥昔单抗组、顺铂组及两药联合组。定期测量每只裸鼠肿瘤最大径和最小径,计算肿瘤体积。用药结束后,处死裸鼠,取出肿瘤组织,称重,计算抑瘤率。用免疫组化方法检测肿瘤组织中磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)和人磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)表达。结果:与生理盐水组相比,西妥昔单抗单药组肿瘤体积变化及治疗后平均瘤重差异均无统计学意义,顺铂单药组及两药联合组均有抑瘤效应,以两药联合组抑瘤效果尤为显著。免疫组化显示肿瘤组织AKT和ERK磷酸化水平在顺铂处理组上调,而在西妥昔单抗单药及联用组则较低。结论:西妥昔单抗单药对HONE1鼻咽癌荷瘤裸鼠移植瘤的生长无明显影响,但其与顺铂联用可增加顺铂的抑瘤作用。     

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤

布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）是B细胞受体信号转导的关键介体，也是套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的临床有效治疗靶标。BTK抑制剂（bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKI）在MCL治疗中发挥了关键作用，我们介绍了BTKI的作用机制。伊布替尼是第一代BTKI，临床疗效较好，但存在局限性，比如毒性和耐药问题。新型BTKI，如泽布替尼、阿卡替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTKI的有效性和安全性。这篇综述比较了这两代BTKI在结构、功能上的异同，为BTKI更好地应用于临床提供依据。2019年11月15日，美国FDA批准泽布替尼上市，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤患者。与伊布替尼相比，新一代BTKI泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，不良反应少，患者受益更多。泽布替尼为复发/难治性MCL患者提供可行的治疗选择，同时也在积极开展治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究，是非常有前景的靶向药物。     

晚期三阴性乳腺癌的药物治疗进展

三阴性乳腺癌为雌、孕激素受体及人表皮生长因子受体-2均为阴性的乳腺癌,由于缺乏特异性的治疗靶点,晚期治疗尚缺少有效的治疗方案。本文综述近年来晚期三阴性乳腺癌的药物治疗研究进展,主要包括化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗四个方面,旨在为临床治疗提供借鉴和参考。     

双特异性抗体的免疫原性

双特异性抗体能够识别并结合两种不同抗原的抗体,与普通抗体药物相比具有灵敏度高、特异性强、以及能够同时阻断多条疾病通路的优势。迄今为止,全球共有3款双特异性抗体药物已上市,近100种双特异性抗体在研,展现出广阔的开发前景。双特异性抗体药物的免疫原性指其进入体内后会引起机体免疫反应产生抗药抗体,可能对药物的药代动力学、药效动力学性质产生影响。本文对卡妥索单抗（catumaxomab）、博纳吐单抗（blinatumomab）、艾美赛珠单抗（emicizumab）的免疫原性相关研究进展进行综述,以期为双特异性抗体的安全性、有效性以及临床合理应用提供参考。     

沉默YAP基因提高伊马替尼耐药的人髓性白血病细胞K562药物敏感性的研究

目的: 探究沉默YAP基因后,提高伊马替尼耐药的K562细胞（K562/IMA）对于伊马替尼敏感性的作用及相关机制,为伊马替尼耐药的人髓性白血病治疗提供参考。方法: 采用小干扰RNA技术（siRNA）转染YAP的siRNA-YAP沉默K562/IMA的YAP基因。设置对照组（Control）、siRNA阴性对照组（siRNA-NC）和YAP siRNA组（siRNA-YAP）。采用RT-qPCR和Western blot法鉴定沉默后各组细胞YAP蛋白和mRNA的表达水平。CCK-8法检测各组细胞对于伊马替尼的敏感性,并计算半数抑制浓度IC50。流式细胞术检测各组细胞的凋亡率。Western blot法检测YAP、Bcl-2、Bax、cleaved-caspase-3、caspase-3、细胞色素C（Cyto-C）的表达水平,Transwell小室检测细胞转移侵袭能力。结果: YAP基因沉默后,siRNA-YAP组细胞中YAP的蛋白和mRNA表达水平显著低于Control组和siRNA-NC组,沉默效果较好。siRNA-YAP的IC50值显著低于Control组和siRNA-NC组,具有统计学意义（P<0.05）,而流式细胞术结果显示,siRNA-YAP组细胞在相同药物剂量下,凋亡率显著高于Control组和siRNA-NC组,具有统计学意义（P<0.05）。YAP沉默的K562/IMA细胞迁移侵袭能力显著下降。伊马替尼干预后,siRNA-YAP细胞中Bcl-2/Bax的水平下调,cleaved-caspase-3、caspase-3和Cyto-C的水平上调,相比Control组和siRNA-NC组,具有统计学意义（P<0.05）。结论: 沉默伊马替尼耐药的K562/IMA细胞中YAP基因,可以恢复肿瘤细胞对于伊马替尼的敏感性,可以促进线粒体凋亡途径的激活,导致耐药肿瘤细胞的凋亡。     

黏膜性类天疱疮治疗研究进展

黏膜性类天疱疮是一种罕见的表皮下免疫性大疱病,主要累及口腔、眼睛等黏膜,具有形成瘢痕的风险,严重者可危及生命,早诊断早治疗可避免严重并发症的发生。轻症患者,可使用氨苯砜或局部外用糖皮质激素;重症患者,系统使用糖皮质激素,联合使用免疫抑制剂,包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及霉酚酸酯有助于提高临床疗效,降低糖皮质激素使用剂量。上述治疗均无效的病情顽固者,可选择生物制剂（包括利妥昔单抗、依那西普、英夫里昔单抗和巴西替尼）、静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）等疗法。部分已形成黏膜瘢痕的患者,可考虑手术或激光治疗改善症状。一些免疫抑制剂和生物制剂治疗黏膜性类天疱疮的临床疗效还有待较大样本量的临床试验进一步验证。     

阿法替尼治疗肺癌的临床疗效与安全性

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）,适用于晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer, NSCLC）一线治疗和鳞状NSCLC的二线治疗。目前,大量有力的临床研究数据已证实了阿法替尼的疗效和安全性。因此,本文就阿法替尼的药物作用机制、药动学特点临床疗效、联合用药、不良反应及剂量调整等方面进行综述,以期为阿法替尼个体化合理用药指导提供思路。     

利妥昔及其生物类似药在生物样品中的定量分析技术进展

利妥昔是当前主要的单抗靶向治疗药物,伴随着越来越多的相关生物类似药临床评价需求,对于开发快速有效的定量方法来分析生物基质中利妥昔及其生物类似药提出了更高要求。本文综述了配体结合法、液质联用技术以及新兴定量技术检测该品种血药浓度的应用,供分析测试人员在开发利妥昔等单抗药物定量方法时参考。     

适配体修饰的纳米粒在肿瘤诊断与治疗中的应用

适配体是一类能够与靶标特异性结合的DNA、RNA或多肽片段。具有相对分子质量小、生物相容性好、可化学合成等优点,目前适配体修饰技术逐步在基础医学研究、药物研发及临床肿瘤诊断与治疗领域得到应用。不少抗肿瘤药物水溶性差、生物利用度低以及非特异性的细胞毒性所产生的副作用严重阻碍癌症化疗。适配体具有高特异性、高亲和力的固有性质,纳米载体可增强药物的水溶性,提高生物利用度,大量适配体介导的纳米载体被开发用于肿瘤靶向治疗。本文主要介绍了适配体的起源、发展及其在肿瘤靶向中对纳米粒子的修饰。     

皮肌炎治疗研究进展

皮肌炎是一种以累及皮肤和肌肉为主的免疫性疾病。目前糖皮质激素是皮肌炎一线的治疗药物,联合使用免疫抑制剂,包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、他克莫司及霉酚酸酯有助于提高临床疗效,降低糖皮质激素使用剂量。对于糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的病情顽固者,可选择生物制剂（包括利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗和英夫利昔单抗等）、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换等疗法。一些免疫抑制剂和生物制剂治疗皮肌炎的临床疗效还有待于较大样本量的临床试验进一步验证。     

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。     

质子泵抑制剂对进展期胃癌化疗方案临床疗效的影响

目的: 进展期胃癌患者可采用奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）作为化疗方案,但部分患者因药物副作用加服质子泵抑制剂后,是否会对口服化疗药卡培他滨的疗效产生影响目前尚不确定。本研究将探讨质子泵抑制剂对进展期胃癌化疗方案临床疗效的影响。方法: 回顾性分析河南中医药大学第三附属医院2013年6月至2015年6月收治的进展期胃癌患者54例,均采用XELOX方案化疗,奥沙利铂130 mg/m2,持续静脉滴注2 h;卡培他滨1 000 mg/m2,早晚饭后半小时内服用,D1-14,21 d为一个周期;接受质子泵抑制剂治疗的患者24例为观察组,未接受质子泵抑制剂治疗30例为对照组,上述患者最多接受8个周期化疗。结果: 观察组中23例可评价疗效,平均随访10.3个月,中位疾病进展时间5.7个月（95%置信区间4.6～7.1个月）,中位生存时间10.2个月（95%置信区间7.7～12.8个月）;对照组28例可评价疗效,平均随访时间11.0个月,中位疾病进展时间6.1个月（95%置信区间4.8～7.3个月）,中位生存时间11.1个月（95%置信区间8.3～13.1个月）。结论: 质子泵抑制剂提高胃液pH,可能影响卡培他滨的药物溶解和吸收,进而可能会对XELOX化疗方案治疗进展期胃癌的疗效产生影响。     

PDCD4增强鼻咽癌细胞系CNE1对顺铂化疗敏感性机制研究

目的: 探讨抑癌基因程序性细胞死亡因子4（the programmed cell death 4,PDCD4）在促进化疗药物顺铂（CDDP）诱导肿瘤细胞凋亡中的作用及可能的机制。方法: CCK8法检测人鼻咽癌系CNE1细胞转染PDCD4前后对CDDP导致的细胞毒性作用影响;Annexin V/FITC和PI凋亡检测转染PDCD4前后对CDDP诱导凋亡的作用;Western blot实验初步探讨其可能的分子机制。结果: PDCD4增强CDDP对人鼻咽癌系CNE1细胞的杀伤作用;PDCD4增加CDDP诱导人鼻咽癌系CNE1细胞凋亡率;机制研究发现PDCD4显著降低人鼻咽癌系CNE1细胞中Twist及MDR1蛋白的表达量,从而促进化疗敏感性。结论: PDCD4通过抑制Twist蛋白增强化疗药物敏感性,提示其参与了鼻咽癌化疗治疗进程。