豆腐果苷对人孕烷X 受体介导的CYP3A4 和MDR1 的转录调节作用

目的 建立和验证人孕烷X 受体(humanpregnant X receptor, hPXR) 介导的CYP3A4 、MDR1药物诱导剂的体外筛选体系, 考察豆腐果苷对hPXR 介导的CYP3A4 、MDR1 的转录调节作用。方法 利用构建的双荧光素酶报告基因系统, 将表达载体和报告载体共转染HepG2 细胞, 以10 μmol/L 利福平为阳性对照, 用不同浓度(0.004 、0.04 、0.4 μmol/L) 豆腐果苷处理48 h 后裂解细胞进行双荧光素酶活性检测。结果 不同浓度的豆腐果苷均不能通过激活hPXR 来介导CYP3A4 和MDR1 表达上调, 各浓度处理组的双荧光素酶比活性值与DMSO 溶媒组差异无统计学意义(P >0.05)。结论 成功构建了hPXR 介导的CYP3A4 和MDR1 药物诱导剂的体外筛选体系, 并发现豆腐果苷不能通过激活hPXR 介导CYP3A4和MDR1 的表达上调。     

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。     

CYP3A4 和P 糖蛋白与药物的肠道处置

肠CYP3A4 介导的生物转化和P 糖蛋白介导的药物主动泵出肠细胞是决定口服药物生物利用度的主要因素。有证据显示CYP3A4 和P 糖蛋白在小肠不是共同调节的, 但两者在药物肠道处置中的协同作用已得到体外试验和动物体内试验的证实。进一步了解两者的相互作用有助于改善CYP3A4 /P 糖蛋白底物的生物利用度。     

miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用

目的: 观察miR-150对药物代谢酶CYP3A4的调控作用。方法: 用不同浓度游离长链脂肪酸（FFA）刺激张氏肝细胞,使之成为脂肪变性肝细胞。通过荧光定量PCR和Western blot测定CYP3A4 mRNA和蛋白表达以及miR-150表达。生物信息学分析并构建野生型CYP3A4 3′-UTR双荧光素酶报告载体,与miR-150模拟物共转染。另外,在张氏肝细胞和脂肪变性肝细胞中分别转染miR-150模拟物和抑制剂,检测CYP3A4 mRNA和蛋白表达。 结果: 张氏肝细胞经1 mmol/L FFA诱导24 h后,与对照组相比,脂肪变性肝细胞中CYP3A4 mRNA和蛋白表达均显著下降（P<0.05）,miR-150表达上升（P<0.05）。经生物信息学分析发现CYP3A4为miR-150的靶基因,转染质粒和miR-150模拟物后,荧光活性下降。miR-150模拟物可使CYP3A4 mRNA表达呈浓度梯度下降（P<0.05）,也可使CYP3A4蛋白表达下降;miR-150抑制剂使CYP3A4 mRNA表达上升（P<0.05）。结论: miR-150可直接与CYP3A4的3'-UTR结合,进而直接调控CYP3A4的表达。     

HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学相互作用

艾滋病的治疗是一个长期的过程,HIV蛋白酶抑制剂是此类病人最常选用的抗病毒药物。在治疗过程中,病人很可能患其它疾病,艾滋病自身也常伴随众多并发症,使得临床上不可避免的需要联用其它药物。由于HIV蛋白酶抑制剂对药物代谢酶和转运体有广泛的作用,因此探索HIV蛋白酶抑制剂的药物相互作用问题显得十分必要。本文重点从药代相互作用机制的角度综述了HIV蛋白酶抑制剂在临床上可能出现的药物相互作用方面的研究文献,包括HIV蛋白酶抑制剂与其它药物的相互作用以及蛋白酶抑制剂之间的相互作用及机制等,期望对于临床给药方案的设计和提高临床用药的安全性和有效性提供有价值的参考和借鉴。     

中国华东汉族人群细胞色素酶 CYP3A4 新基因型的发现与序列分析

目的: 探讨中国华东地区汉族人群细胞色素P450 3A4 基因的基因型差异。方法: 采用 RT-PCR与DNA 测序技术相结合的方法对来自华东地区的6份汉族成人肝组织 P450 3A4基因的cD-NA 进行了扩增与序列分析 。结果: 本研究从6份汉族人肝组织中首次检测到了一种新的基因型,该基因型存在三处氨基酸突变和一处核苷酸缺失, 即第71位氨基酸发生V(GTG)→A(GCG) 突变;第225位氨基酸发生V(GTC)→I(AIC)的突变;第393位氨基酸发生W(TGG)→V(GTG) 突变;第671~673位核苷酸CAG发生缺失。结论: 本研究首次发现中国华东地区汉族人群存在一种CYP3A4 新基因型。     

天然药对CYP3A 的影响

天然药在我国及东南亚国家应用相当广泛, 在欧洲及美国, 天然药正日益受到重视。天然药成分虽复杂, 但其单体或有效成分与合成药一样, 大多数是通过细胞色素P450 酶(CYP450)代谢。CYP3A 是很重要的CYP450 酶系, 临床上一半以上药物由其代谢。目前很多体外、体内实验证明多种天然药及其成分广泛影响CYP3A, 从而在合并用药时, 导致药物间的相互作用。研究天然药对CYP3A 的调控不仅对安全合理用药有指导作用, 而且对于新药研发和揭示药物相互作用机制都有指导意义。     

CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的: 探讨肾移植后高血压患者中CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性对他克莫司血药浓度/剂量比（C/D）的影响。方法: 以70例肾移植后高血压患者为研究对象,使用PCR-RFLP法和测序法检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型,患者连续服用他克莫司至少达3 d后,采用微粒子酶免疫分析法（MEIA）测定患者的他克莫司血药谷浓度（C₀）,比较CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对患者他克莫司血药浓度/剂量比（C/D）的影响。结果: 肾移植后高血压患者中,携带CYP3A4*1G野生型（*1*1）患者的他克莫司C/D明显高于CYP3A4突变杂合子（*1*1G）和CYP3A4突变纯合子（*1G*1G）携带者（P<0.05）;CYP3A5*3突变纯合子（*3*3）患者的他克莫司C/D明显高于CYP3A5野生型（*1*1）和CYP3A5突变杂合子（*1*3）基因型患者（P<0.05）。要达到相同的目标血药浓度,CYP3A4*1G 的*1*1G和*1G*1G患者比*1*1患者需要更高剂量的他克莫司,CYP3A5*3的*1*1和*1*3患者比*3*3患者需要更高剂量的他克莫司。结论: CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与肾移植后高血压患者的他克莫司C/D显著相关。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对沙格列汀疗效的影响

目的: 探讨P450酶CYP3A5和P-糖蛋白MDR1基因多态性对沙格列汀降糖疗效的影响。方法: 98例2型糖尿病患者及84例健康对照抽取静脉血并提取DNA,用PCR-RFLP方法进行CYP3A5和MDR1基因分型。患者均口服二甲双胍8周后加用沙格列汀继续8周治疗,测定沙格列汀用药前后的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等临床指标。运用SPSS软件结合临床资料进行统计分析。结果: CYP3A5与MDR1各基因型的一般情况如年龄、性别、体重指数、腰臀比、空腹血糖、餐后血糖等均无统计学差异（P均>0.05）。二甲双胍和沙格列汀8周治疗后比较治疗前后不同基因型临床指标的差异发现：CYP3A5*3/*3基因型患者的空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、空腹血清胰岛素、糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于CYP3A5*1/*1和*1/*3基因型患者（P均<0.05）。MDR1 C3435T多态性CC基因型患者空腹血糖、餐后血糖、餐后血清胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估糖化血红蛋白在用药前后改变显著大于MDR1 C3435T的CT和TT基因型患者（P均<0.05）。结论: CYP3A5*1、*3基因型与MDR1 C3435T多态性能够影响2型糖尿病患者沙格列汀降糖疗效。其中,CYP3A5*3/*3基因型与MDR1 C3435T CC基因型患者降糖疗效更好。     

药用辅料对CYP3A活性的影响及其对仿制药质量和疗效一致性评价的指导作用

药物制剂的处方和工艺是保证药物质量和疗效的基础,药用辅料是药物制剂处方的重要组成部分。部分药用辅料可影响CYP3A的活性,继而可能影响其底物在体内的代谢和生物利用度。在中国和美国,相对生物利用度是仿制药研究的关键内容。我国正在推进仿制药质量和疗效一致性评价。因此,了解药用辅料对CYP3A的影响及其对一致性评价的指导作用具有十分重要的现实意义。     

CYP2A6*4基因多态性对右美托咪定药动学的影响

目的: 在CYP2A6*4突变频率高的中国人中测定CYP2A6*4等位基因对右美托咪定药代动力学的影响,为临床提供参考。方法: 31名手术患者通过静脉泵接受0.5 μg/kg右美托咪定后,抽取多个时间点的血样,测定血药浓度以及CYP2A6*4的多态性,并进行统计分析。结果: 9名患者为*1/*4或*4/*4,22名患者为*1/*1。主要药代动力学参数如下,曲线下面积（AUC）为（1 396.19±332.47）h·ng·L^-1,峰值血药浓度（C _max）为（495.50±104.90）ng/L,分布容积（V）为（0.68±0.20）L/kg,清除率（CL）为（0.38±0.11）L·h ^-1·kg^-1,分布半衰期（t _1/2α）为（0.05±0.01）h,消除半衰期（t _1/2β）为（2.53±0.04）h。在CYP2A6*1/*1,*1/*4和*4/*4患者中未发现显著的药代动力学差异。结论: 中国患者使用右美托咪定后,t _1/2β与公布的一致,但t _1/2α,V和CL较低。在制定右美托咪定的精准治疗方案时,可不予考虑CYP2A6*4突变。     

中国汉族儿童CYP3A5*3基因型与急性淋巴细胞白血病易感性的关联研究

目的: 在中国汉族儿童中探讨白血病易感性与CYP3A5^*3的频率之间的相关性。方法: 共收集172名中国汉族儿童血液,包括52名急性白血病患者(27女性,25男性)和120名健康儿童(53女性,67男性)。提取DNA,然后用PCR-RFLP方法检测基因型。结果: CYP3A5^*3在人群中的分布符合Hardy-Weinberg 平衡。儿童白血病中CYP3A5^*3频率为0.721(95% CI: 0.549, 0.893),而健康儿童中为0.758 (95% CI: 0.674, 0.842),两者之间无明显差异,并且也无男女性别差异。结论: CYP3A5^*3是健康儿童和白血病患者中的常见基因型,健康儿童和白血病患儿中CYP3A5^*3频率一致, 因此CYP3A5^*3与儿童白血病易感性之间无关联。     

CYP3A酶活性测定方法与依托泊苷个体化给药方案

目的: 探索白血病患者体内依托泊苷(VP16)浓度与CYP3A酶活性(CA)的相关性。方法: 采用HPLC法分别测定20例白血病患者血浆中VP16浓度及尿液CA,进行相关性分析。结果: 白血病患者体内VP16浓度与CA元相关性,而与CA 的常用对数(lgCA)线性相关,相关系数r=0.969。结论: 通过测定CA制定VP16 给药方案是可行的。