贝叶斯法与多元线性回归法预测华法林剂量模型的比较研究

目的：比较缺失华法林相关基因型检测结果的情况下,基于贝叶斯法的Warfarin Dose Calculator（WDC）和基于多元线性回归法（MLR）的Warfarin Dosing、IWPC华法林剂量计算器等三种华法林剂量预测辅助工具的预测性能,为无条件进行华法林相关基因型检测地区的患者使用华法林提供准确、适于临床推广的预测工具。方法：计算三种预测工具的平均预测误差（MPE）、均方根误差（RMSE）和预测误差在实际维持剂量±20%范围内的患者百分比,比较它们的华法林剂量预测性能。所有统计学分析均采用SPSS Statistics 26.0软件进行。结果：WDC的Posteriori模块的MPE和RMSE最低且预测误差在实际维持剂量±20%范围内的患者百分比最高,此外WDC的Priori和Posteriori模块的预测精确度显著高于Warfarin Dosing和IWPC华法林剂量计算器（P<0.05）。结论：临床常用的三种华法林剂量预测辅助工具中,基于贝叶斯法的Warfarin Dose Calculator可能更适合于无条件进行华法林相关基因型检测地区患者的华法林剂量预测。     

验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性

目的 验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5 mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性。方法 收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血 2 mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G>A和CYP2C9^*3基因型。Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型。采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性。结果 共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0 mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno。共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40%,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage。敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量>1.88,且<4.38 mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38 mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88 mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0。结论 基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值。     

房颤患者华法林初始剂量及出血危险因素的调查分析

目的: 比较两种华法林初始剂量在房颤患者中应用的安全性及有效性,并探讨其出血相关危险因素。方法: 采用回顾性调查方法,将某医院服用华法林的住院房颤患者按初始剂量分为超低剂量组(1.25~1.875 mg)和低剂量组(2.5~3.0 mg),比较两组患者抗凝的安全性和有效性指标。同时采用Logistic回归分析主要的出血危险因素。结果: 超低剂量患者各项安全性指标与低剂量组均无统计学差异(P>0.05);但前者首次达到目标国际标准化比值(INR)的时间较后者显著延长(P＜0.05),同时INR低于目标范围的比例显著增加且INR的控制率显著降低(P＜0.001)。年龄>65岁,肝功能不全,出血体质,卒中史,联用胺碘酮会显著增加华法林的出血风险(OR>1且P<0.05)。结论: 房颤患者应用超低初始剂量华法林抗凝的出血风险与低初始剂量相当但血栓风险增加;对于联用胺碘酮的患者,应加强出血风险的监护。     

华法林PPK/PD模型与多元回归法剂量模型的预测准确度比较

目的：比较华法林PPK/PD模型与多元线性回归法建立的6个剂量模型的预测准确度,以期为华法林PPK/PD模型的临床应用提供参考。方法：收集本院使用华法林钠片口服抗凝治疗的住院患者的相关临床资料,分别用PPK/PD模型与其他6个模型模拟预测值。利用SPSS 23.0软件进行实测值与预测值的配对t检验,采用平均预测绝对偏差和预测偏差百分比两个评价指标并绘制预测偏差箱式图并从数据总体、不同剂量组、不同基因型组分别比较。结果：研究共纳入50例患者,7个模型中,只有PPK/PD模型、Wen等人模型和都丽萍等人模型的预测值与实测值无统计学差异（P>0.05）。PPK/PD模型的预测准确度在总体数据、低中剂量、不同基因型患者间的预测准确度更高。Wen等人模型和李传保等人模型在高剂量组中的预测准确度较高。结论：华法林PPK/PD模型临床预测性能良好,可望为华法林精准给药提供参考。     

基因导向的华法林个体化用药预测模型的研究进展

华法林是临床上最常用的口服抗凝药,其治疗窗窄、个体差异大,因此极易发生不良反应。构建基因导向的华法林个体化用预测模型被认为是实现华法林个体化用药、降低其不良反应发生风险的一种可行的方法。然而,目前不管是模型建立的方法还是模型的临床意义均存在广泛争议。本文综述了国际上用于建立华法林个体化用药预测模型的两类方法,对比了它们的优缺点;探讨了预测模型临床意义存在争议的原因及可能的解决方案。希望能为今后针对华法林的药物基因组学研究提供新的思路。     

阿司匹林与华法林在体肠吸收的相互作用研究

目的: 考察阿司匹林与华法林联用肠吸收变化情况。方法: 建立大鼠在体分肠段单向肠灌流模型,应用重量法校正灌流液体积,并采用高效液相色谱法测定灌流液中阿司匹林、华法林对映体的浓度,分别计算其吸收速率常数(K_a)和表观吸收系数(P_app),定量比较单用组、联用组和诱导组中阿司匹林、S-和R-华法林的肠吸收差异。结果: 与单用华法林组相比,合用阿司匹林组中S-和R-华法林的吸收无明显变化(P＞0.05),阿司匹林诱导组中S-和R-华法林在十二指肠和空肠段的吸收显著降低(P＜0.05);与单用阿司匹林相比,合用华法林组和华法林诱导组中阿司匹林在各肠段的吸收均无明显变化(P＞0.05)。结论: 长期使用阿司匹林对华法林对映体在十二指肠和空肠段的吸收有抑制作用,且不存在立体选择性,而华法林对阿司匹林的吸收影响不明显。     

华法林和阿司匹林联用在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内非稳态和稳态条件下的药代动力学相互作用的规律,为临床合理药物联用提供依据。方法: 将大鼠随机分为3组,即华法林组(0.2 mg/kg),阿司匹林组(10 mg/kg),华法林(0.2 mg/kg)＋阿司匹林组(10 mg/kg)联用组,每组6只,给大鼠灌胃,连续 6 d,在第1天和第6天多个时间点取样,分析和比较非稳态和稳态下血药浓度时间曲线和药代动力学参数。结果: 华法林药动学用二室模型描述,阿司匹林药动学用一室模型描述。在非稳态和稳态下,阿司匹林单用和联用的血药浓度-时间曲线相似,药代动力学参数之间均无统计学差异;在非稳态下,华法林单用和联用的血药浓度-时间曲线也类似,但在稳态下,联用的血药浓度时间曲线明显高于单用时的曲线,药代动力学计算结果也表明联用时的AUC和C_max较单用时较大,且有统计意义。结论: 当华法林和阿司匹林联用达到稳态时,阿司匹林对华法林的药动学参数有影响,增大了华法林的暴露(AUC和C_max)。提示两药联用时,很可能增大患者的出血风险,临床上药物联用时应该注意。     

华法林定量药理学的研究进展

华法林是一种香豆素类口服抗凝药物,临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等。然而此类药物治疗窗窄、个体差异大,易发生出血或栓塞等不良反应,因此,研究华法林个体差异的原因以及个体化给药模式具有重要意义。通过对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素研究,国内外已建立了许多华法林的遗传药理学算法的模型,并部分对模型进行了验证考察。现对此类文献进行综述,为指导华法林的个体化临床用药模型的研究和临床应用提供参考,以期实现临床真正的个体化给药。     

来氟米特治疗IgA肾病安全性和有效性的Meta分析

目的:评价来氟米特（LEF）治疗IgA肾病（IgAN）的安全性和有效性。方法:采用电子检索数据库Medline、Embase、Cochrane Library、Clinical trails和中国生物医学数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（wanfang）,同时手检国内相关期刊及会议资料,纳入所有含LEF的随机对照试验（RCTs）,按照Cochrane中的工具对其进行风险评估,并用Revman 5.3软件对其分析。结果:共纳入11个RCTs,589名患者,Meta分析结果显示LEF+Ped组的完全缓解率［RR 1.40,95%CI (1.02～1.93),P=0.04］、总有效率［RR 1.18,95%CI (1.06～1.32),P=0.004］均优于单用Ped组,不良反应（ADR）发生率无统计学差异。LEF+Ped组与CTX/MMF+Ped组在有效性方面类似,但ADR［RR 0.21,95%CI (0.11～0.39),P＜0.000 01］显著少于CTX+Ped组。LEF+ACEI组与单用ACEI组有效性和安全性均无统计学差异,但可降低24 h尿蛋白（UTP）,提高白蛋白（Alb）。 结论:LEF与CTX、MMF联合Ped治疗IgAN在有效性方面类似,但优于单用Ped,安全性方面也具有一定优势,可以作为临床的选择之一。     

阿司匹林与氯吡格雷关联使用与华法林治疗发生出血的比较研究

目的: 基于FDA自发呈报系统/不良反应报告系统数据库评价阿司匹林与氯吡格雷关联使用同华法林治疗发生出血不良反应的差异。方法: 去掉重复报告后,依据用药情况,把不良反应报告分为阿司匹林/氯吡格雷组,华法林治疗组和对照组,依据《国际医学用语辞典》定义出血有关的不良反应。采用描述性统计、Logistic回归模型和不良反应风险比分析阿司匹林/氯吡格雷用药与华法林用药情况下患者发生出血情况之间的差异。结果: 阿司匹林与氯吡格雷关联使用的出血率为 20.80%,发生率最高的为胃肠系统出血(8.23%),华法林治疗的出血率为 22.30%,发生率最高的为胃肠系统出血(7.81%)。两种治疗发生的神经系统出血差异无统计学意义(P>0.05)。两种用药情况下患者出血率随着年龄段的升高而升高。结论: 依据FDA不良反应数据库分析得出,华法林治疗导致的出血率(22.30%)高于阿司匹林与氯吡格雷关联使用(20.80%)(P<0.05),且两种用药情况下,患者发生的出血类型存在一定差异。     

艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性和安全性的系统评价和Meta分析

目的: 系统分析艾拉莫德（iguratimod, IGU）联合甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的临床疗效和安全性,为IGU在RA治疗中的合理规范应用提供依据。方法: 检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国知网数据库（CNKI）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang data）和中国科技期刊数据库等电子数据库。检索时间从建库至2017年6月。纳入IGU联合MTX对比MTX治疗RA的临床随机对照试验（RCT）。由2位研究者根据纳入和排除标准独立选择符合标准的RCT并提取相关数据。用Cochrane系统评价手册进行文献质量分析,运用Review Manager 5.3统计软件对各疗效指标进行系统评价与Meta分析。结果: 共纳入6篇RCT,病例数合计553例。6篇文献的整体Meta分析结果显示,IGU联合MTX治疗RA其主要疗效指标ACR20/50/70应答率均优于MTX组（ACR20：RR=1.53,95%CI：1.13～2.06,P=0.006;ACR50：RR=2.15,95%CI：1.64～2.81,P<0.001;ACR70：RR=2.93,95%CI：1.54～3.72,P<0.001）;次要疗效评价指标方面,IGU联合MTX在降低血沉（ESR）、医生评估的疾病总体状况VAS评分（Physician VAS）和DAS28方面效果均显著优于MTX组,但两组出现的不良事件比较无明显差异（RR=1.06,95%CI：0.91～1.24,P=0.46）。系统评价结果显示,IGU联合MTX治疗方案在降低CRP、TJC28、SJC28、Pain VAS、Patient VAS及HAQ效果方面不亚于MTX单用。结论: 对比单纯使用MTX,IGU联合MTX治疗RA在ACR20/50/70达标率、改善ESR、DAS28方面疗效更优,且并不增加治疗期间不良反应的发生概率,有较好的疗效和安全性,值得在RA临床治疗中推广使用。     

细辛脑注射液治疗小儿喘息性支气管炎临床疗效的Meta分析

目的: 评价细辛脑注射液治疗小儿喘息性支气管炎的有效性及安全性。方法: 检索2012年9月以前中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、维普期刊资源整合服务平台、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed,收集有关细辛脑注射液用于小儿喘息性支气管炎治疗的临床研究进行Meta分析。结果: 纳入文献19篇,Meta分析结果显示,细辛脑组总有效率高于对照组,OR_合并=4.3,95%CI为(3.05,6.08),合并效应量的检验Z=8.3,P<0.01。其他次要结局指标如止咳天数、平喘天数、哮鸣音消失时间、胸片X线恢复正常时间、住院天数等均优于对照组,差异有统计学意义。安全性由于资料有限无法准确评价。结论: 细辛脑注射液能有效治疗小儿喘息性支气管炎,且效果优于对照组。     

氨磷汀预防铂类神经毒性疗效与安全性的Meta分析

目的: 系统评价氨磷汀预防铂类神经毒性的临床疗效和安全性。方法: 计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、Cancerlit、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)和中文科技期刊全文数据库维普(VIP)、临床对照试验库,按照纳入与排出标准选择相关的随机对照试验,检索时间为1978年1月至2012年4月。在提取资料和评价质量后,用RevMan5.1.4软件进行Meta分析。结果: 共纳入11个研究,合计949例患者,其中英文6篇,中文5篇。Meta分析结果显示: 氨磷汀组能有效地减少神经毒性的发生[RR=0.57,95%CI(0.39,0.82),P=0.002],严重神经毒性的发生[RR=0.49,95%CI(0.29,0.84),P=0.009],加重呕吐的发生率[RR=1.36,95%CI(1.02,1.81),P=0.04],易发生低血压[RR=2.33,95%CI(1.29,4.23),P=0.005]。在恶心发生率[RR=1.20,95%CI(0.97,1.50),P=0.10]、头晕的发生率[RR=1.44,95%CI(0.50,4.12),P=0.50]上无统计学差异。结论: 氨磷汀与铂类药物化疗时联合应用能有效地预防铂类神经毒性的发生,但会加重呕吐的发生,并容易产生低血压等不良反应。     

瘦素及其受体基因多态性与高血压相关性的Meta分析

目的:系统评价瘦素（LEP）及其受体（LEPR）基因多态性与高血压的相关性。方法: 通过中国知网（CNKI）、维普、万方数据库、Pubmed、EMBASE等中外数据库,查全瘦素及其受体基因与高血压相关文献,按照Newcastle-Ottawa Scale质量评价标准对文献进行质量评价,使用STATA11.0对数据进行分析。结果:纳入21篇文献,共7 832例研究对象,病例组4 736例,对照组3 096例。Meta分析结果,LEP基因II/I在隐性和加性模型下与高血压相关（隐性模型：OR=2.16,95%CI=1.08-4.31,P=0.029,加性模型：OR=2.27,95%CI=1.08-4.79,P=0.031）;LEPR基因Gln223Arg在显性和等位基因模型下与高血压相关（显性模型：OR=1.55,95%CI=1.14-2.11,P=0.005,等位基因：OR=1.36,95%CI=1.09-1.71,P=0.007）;Lys109Arg与高血压无显著相关（显性模型OR=0.87,95%CI=0.67-1.14,P=0.307,隐性模型：OR=0.91,95%CI=0.70-1.20,P=0.099,加性模型：OR=0.92,95%CI=0.70-1.21,P=0.071,等位基因模型：OR=1.04,95%CI=0.80-1.35,P=0.830)。 结论:LEP基因II/I与高血压相关,提示携带I/I基因型是高血压发病危险因素。LEPR基因Gln223Arg与高血压相关,且携带AA+AG基因型、A等位基因是高血压发病的危险因素;Lys109Arg与高血压无显著相关。     

固定剂量复合剂(FDC)治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析

目的: 评价抗结核固定剂量复合剂治疗肺结核的疗效和安全性。方法: 通过计算机检索和参考文献追溯相结合的方法,收集和整理国内外公开发表的固定剂量复合剂治疗初治涂阳肺结核的疗效或安全性的临床随机对照试验(RCTs)和临床对照试验(CCTs)的文献。结果: 通过筛选纳入22个研究。疗效评价,固定剂量复合剂(FDC)与单药组合治疗初治肺结核在2月末痰菌阴转率、6月末痰菌阴转率比较RR值及其95%CI分别为 1.02(1.01,1.03)、1.01(1.00,1.02),P<0.05;复发率比较RR值及其95%CI为 1.72(0.98,3.02),P>0.05。安全性评价,两组在副反应总发生率、皮肤副反应发生率、胃肠道副反应发生率、肝胆副反应发生率及副反应停药率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。经敏感性分析,胃肠道副反应发生率和肝胆副反应发生率的结果不稳定。结论: 固定剂量复合剂治疗肺结核疗效较单药组合好,安全性评价的结果不稳定,需要更多可靠证据。     

振源胶囊辅助治疗慢性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价振源胶囊联合西药常规治疗慢性心力衰竭的临床疗效。方法: 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据库,搜集振源胶囊辅助治疗慢性心力衰竭的相关随机对照试验,经过文献筛选和评价质量后提取有效数据进行Meta分析。结果: 共纳入11 个RCT 合计1 006例患者。Meta分析结果显示,振源胶囊联合西药常规治疗慢性心力衰竭在提高临床疗效［OR = 4.35,95% CI(2.97,6.36),P＜0.000 01］,增加左室射血分数［MD=7.89,95% CI(4.24,11.54),P＜0.000 1］, 降低氨基末端脑钠肽前体水平［MD=572.24,95% CI(427.16,717.32),P＜0.000 01］,增加心输出量［MD=0.79,95% CI(0.61,0.98),P＜0.000 01］等指标上均优于单用西药治疗,其差异均具有统计学意义。结论:当前证据显示,振源胶囊联合西药常规治疗慢性心力衰竭的临床疗效优于单用西药。但受纳入研究质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。     

利西拉来治疗2型糖尿病的有效性及安全性的Meta分析

目的: 系统评价利西拉来与安慰剂比较治疗2型糖尿病的疗效和安全性。方法: 计算机检索PubMed、EMBASE、OVID、Cochrane、CNKI、VIP、CBM数据库,查找利西拉来与安慰剂比较治疗2型糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),对纳入研究进行方法学质量评价,并用RevMan 5.2 软件进行Meta分析。通过Stata 12.0 软件对其是否对称按Begg's法进行分析,另外通过考察单项研究对总合并效应量的影响来进行敏感性分析,以评价结论的稳健性。结果: 共纳入8个RCT,随访时间≤24周的Meta分析结果显示:利西拉来在控制糖化血红蛋白(hemoglobin A1C,HbA1c)＜7%[RR=1.96,95%CI(1.65,2.32),P＜0.00001,Z=7.79]或≤6.5%[RR=2.70,95%CI(2.26,3.23),P＜0.00001,Z=10.83]的达标率方面均优于安慰剂组。总不良反应及低血糖、注射部位反应、胃肠道反应、恶心、呕吐、头晕的发生率与安慰剂组相比,利西拉来组均高于安慰剂。头痛、腹泻的发生率两组相似,无统计学差异。所有不良反应均较轻微,绝大多数患者可以耐受。随访时间为76周时,Meta分析结果显示:利西拉来在控制糖化血红蛋白＜7%[ RR=1.30,95%CI(1.12,1.51),P=0.0005,Z=3.49]或≤6.5%[ RR=1.41,95%CI(1.12,1.78),P=0.004,Z=2.89]的达标率方面均优于安慰剂组。总不良反应、注射部位反应、胃肠道反应、恶心、呕吐的发生率与安慰剂组相比,利西拉来组均高于安慰剂,而低血糖、腹泻两组无明显差异。结论: 利西拉来可以有效控制2型糖尿病患者血糖,利西拉来主要的不良反应是低血糖、注射部位反应、胃肠道反应、恶心、呕吐、头晕、头痛、腹泻,但不良反应较轻微,因此可以用来治疗2型糖尿病,但远期结果有待高质量、大样本、长期随访的临床研究予以验证。     

华法林的药物基因组学研究及其临床应用进展

华法林是临床上使用最广泛的抗凝药,其治疗窗窄,剂量个体差异大,很容易出现出血等不良反应。遗传因素又是影响华法林稳定剂量及不良反应最重要因素,与药效学、药代学及药物转运相关的基因都能够影响华法林的治疗。文章综述这些基因的研究现状及其临床应用的进展,旨在全面了解遗传因素对华法林治疗的影响,为临床的个体化治疗提供参考更多的依据和指导。     

尼莫地平联合氟桂利嗪对偏头痛的疗效及安全性的Meta分析

目的：系统评价尼莫地平联合氟桂利嗪治疗偏头痛的有效性和安全性。方法：通过检索PubMed、中国知网、维普以及万方数据库,根据纳入标准筛选公开发表的尼莫地平联合氟桂利嗪防治偏头痛的随机对照试验的文献,利用Jadad量表进行质量评价,并使用Review Manager 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。结果：经过文献的质量评价后,一共纳入10篇文献,试验组423例,治疗有效例数为398例,对照组423例,治疗有效例数为324例。Meta分析表明尼莫地平联合氟桂利嗪组与单用氟桂利嗪组比较差异有统计学意义［OR=4.87,95%CI（3.07, 7.74）,P＜0.01］,联合用药的效果比单用氟桂利嗪更好。根据剂量和疗程进行亚组分析,结果显示亚组间无异质性（I2=0）,不同亚组均有治疗效果。联合用药的不良反应与单用氟桂利嗪相比差异有统计学意义［OR=0.41,95%CI（0.20,0.85）,P=0.02］。试验组在治疗后头痛发作次数、持续时间、伴随症状、视觉模糊评分（VAS）等与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01）。结论：本研究表明尼莫地平联合氟桂利嗪防治偏头痛的效果优于单独使用氟桂利嗪,且安全性良好。