缺氧诱导因子2α对肝细胞癌化疗耐药性的影响

目的:研究缺氧诱导因子2α（HIF-2α）对肝细胞癌化疗耐药性的影响及其机制。方法:选取6种肝细胞癌细胞株,Western blot方法检测HIF-2α的表达; 制备过表达HIF-2α慢病毒颗粒并感染人肝细胞癌细胞株HepG2和PLC/PRF/5细胞,制备稳定表达HIF-2α的细胞株HepG2-HIF-2α和PLC/PRF/5-HIF-2α,Western blot法验证其表达;配置6种常规化疗药物氟尿嘧啶、环磷酰胺、盐酸表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、索拉菲尼的5个浓度,并加入HepG2-HIF-2α及对照细胞中,MTT法检测细胞抑制率;Western blot检测两种过表达HIF-2α的肝细胞癌细胞株及相应对照细胞中耐药基因MDR1、LRP及MRP1的水平。结果:Western blot结果显示HIF-2α在6种肝细胞癌细胞株中均有表达;HIF-2α慢病毒颗粒感染肝细胞癌细胞株后能够在肝细胞癌细胞中稳定过表达HIF-2α;MTT结果显示,与对照组相比,环磷酰胺、甲氨蝶呤和索拉菲尼对HepG2-HIF-2α抑制率明显较低（P<0.05）,提示HIF-2α的表达引起耐药性的增加;而氟尿嘧啶、盐酸表柔比星和丝裂霉素对HepG2-HIF-2α细胞的抑制率与对照组无统计学差异（P>0.05）;Western blot法进一步分析了HIF-2α在肝细胞癌细胞中的表达导致耐药性增加的原因,结果显示,在HepG2-HIF-2α细胞及PLC/PRF/5-HIF-2α细胞中,耐药相关基因MDR1、LRP、MRP1的表达水平均高于对照组（P<0.05）。结论:在肝细胞癌中,HIF-2α能够通过上调MDR1、LRP、MRP1耐药基因的表达引起肝细胞癌细胞的耐药性的增加。     

中枢σ-2受体对神经精神疾病影响和治疗的研究进展

中枢σ-2 受体可能在神经精神疾病的发病和治疗中起重要作用。近年来,随着新型σ-2受体选择性配体的问世,其神经生物学相关研究取得了长足进展。最新研究发现,孕激素受体膜组分1（progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1）可能是σ-2受体的一部分,这为σ-2受体的功能研究提供了新方向。因此,本文就σ-2受体在神经系统中的生理功能,以及σ-2受体对神经精神疾病的影响和治疗的相关研究进展作一综述。     

激活中枢5-HT2A受体抑制慢性不可预见性应激模型大鼠中缝背核5-羟色胺的分泌

目的: 5-HT_2A受体在应激反应中调节5-羟色胺（5-HT）系统的功能。本研究试图揭示大鼠5-HT_2A受体在中缝背核到前边缘皮质通路释放5-HT 的调节作用。方法: 用慢性不可预见性刺激建立抑郁样行为大鼠模型,根据旷场实验评分和糖水偏爱百分比等行为学指标判断大鼠是否造模成功。电刺激麻醉大鼠的中缝背核,用碳纤维电极恒流安培法检测大鼠前边缘皮质部位5-HT 的释放。结果: 大鼠腹腔注射5-HT_2A受体拮抗剂ketanserin ( i.p. 2 mg/kg)增强前边缘皮质5-HT 的释放（P<0.05）。另外,脑室注射5-HT_2A/2C受体激动剂 DOI ( i.c.v. 20 μg) 减少5-HT的释放（P<0.01）。结论: 电刺激大鼠中缝背核,在前边缘皮质检测到的5-HT的释放受中枢5-HT_2A受体的调节,激活5-HT_2A受体抑制前边缘皮质部位5-HT的释放。     

β1受体反义基因治疗对肾性高血压大鼠心脏的保护作用

目的: 探讨阳离子脂质体混合物介导的β₁受体反义基因对肾性高血压大鼠血压和心脏的影响及机制。方法: 将24只雄性SD大鼠随机分成4组(n=6):两肾一夹模型组(2K1C组),两肾一夹模型+反义核苷酸组(尾静脉β₁-AS-ODN 0.5 mg·kg^-1,反义组),两肾一央模型+反向核苷酸组(尾静脉β₁-IN-ODN 0.5 mg·kg^-1,反 向组),假手术组。常规方法测定尾动脉收缩压、左室血流动力学指标及左心室重量指数(LVMI),以光镜观察心肌组织变化,免疫组织化学方法检测心肌Bcl-2、 Bax的表达。结果: 单剂反义寡核苷酸治疗可持续降压27 d,血压最低可降至120 mmHg左右;并可明显改善左室收缩、舒张功能;反义组的左室重量指数也显著低于2K1C组(P<0.01);心肌细胞病理变化也较2K1C 组改善;2K1C组心肌Bcl-2/Bax比值明显低于假手术组,而反义组与2K1C组相比,Bcl-2/Bax比值明显升高 (P<0.05)。结论: 以β受体为靶基因的反义基因单剂治疗在有效而持久的控制肾性高血压的同时,可显著逆转左室肥厚,改善左室功能,其机制可能与升高Bcl-2/Bax比值、抑制心肌细胞凋亡相关。说明β受体反义基因治疗对肾性高血压大鼠具有心脏保护作用。     

甲基苯丙胺依赖对大鼠纹状体RGS4和mGluR5受体信号传导的影响

目的:研究甲基苯丙胺依赖不同时间对大鼠脑纹状体内G蛋白信号调节因子4(regulator of G-protein signaling 4,RGS4 )和代谢型谷氨酸受体5 (metabotropic receptor 5,mGluR5)信号传导的影响。方法:建立大鼠甲基苯丙胺（methamphetamine,METH）依赖一周组（1W）、两周组(2W)模型,Western blot技术检测大鼠纹状体内RGS4、mGluR5、G蛋白α亚单位蛋白Q(Gαq)、磷脂酶C-β1(phospholipase C-β,PLCβ1)表达水平。 结果:METH依赖1W、2W组伴药箱停留时间比生理盐水对照组增加,提示METH依赖模型建成。模型组大鼠纹状体内RGS4蛋白表达水平较生理盐水对照组相比明显下调,而模型组mGluR5蛋白和Gαq蛋白、PLCβ1蛋白表达与生理盐水对照组比较均有不同程度上调,且2W组较1W组改变更明显。结论:METH给药可能导致大鼠脑纹状体内RGS4表达下调,mGluR5表达上调,还可使与mGluR5偶联的Gαq、PLCβ1表达均出现不同程度上调。且METH依赖时间越长,RGS4、mGluR5、 Gαq、PLCβ1的表达水平变化越显著。     

剪接因子SRp40调控糖皮质激素受体α/β的表达及其对肾病综合征患者糖皮质激素疗效的影响

目的: 明确肾病综合征患者(NS)外周血单个核细胞(PBMC)糖皮质激素受体α和β(GRα和GRβ)与剪接因子SRp40mRNA的表达水平,探讨剪接因子对糖皮质激素受体pre mRNA可变剪接的调控作用,同时查明糖皮质激素受体亚型的差异表达对肾病综合征患者糖皮质激素治疗效应之间的影响。方法: 临床收集健康志愿者20例、NS患者46例,根据患者对糖皮质激素（GC）治疗效应,将NS患者分为GC敏感组（24例）和GC抵抗组（22例）。收集受试者外周静脉血6 mL,采用实时定量PCR(Quantitative Real time PCR)方法检测健康志愿者及GC敏感组与GC抵抗组患者治疗前后PBMC中GRα、GRβ及剪接因子SRp40的mRNA表达量;分析GR及SRp变化的相关性及其对NS临床疗效的影响。结果: NS患者与健康对照组PBMC中均有GRα、GRβ mRNA表达,其中GRα为主要GR受体亚型;GRα、GRβ mRNA的表达水平在GC抵抗组与GC敏感组未见显著差异,但GC抵抗组SRp40的mRNA表达量明显高于GC敏感组及正常对照组(P=0.035);糖皮质激素治疗后GC抵抗组GRβ的表达显著增加（P<0.001）,但GRα mRNA表达量在两组患者间无统计学意义;线性回归分析显示GRβ mRNA表达量与SRp40 mRNA呈显著正相关（P=0.006）。结论: SRp40高表达可能通过调控可变剪接、诱导GRβ高表达,参与NS患者GC抵抗的发生,NS患者外周血PBMC中GRβ及SRp40的表达水平可能成为NS患者激素敏感性的预测因子。     

5-杂氮-2'-脱氧胞苷调控HOXA10对子宫内膜异位症患者在位内膜容受性的影响

目的: 研究甲基化转移酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-2'deoxycytidine,AZA)对子宫内膜异位症患者在位子宫内膜容受性的影响。方法: 体外原代培养内异症子宫内膜上皮细胞,AZA作用24 h后,亚硫酸氢盐测序法(Bisulfite Sequencing)检测HOXA10的甲基化水平的变化;实时定量 PCR和Western Blot方法检测HOXA的转录和蛋白水平的变化。结果: AZA作用 24 h 后,子宫内膜上皮细胞HOXA10的甲基化水平下降;同时HOXA10的表达增加。结论: AZA可通过抑制内异症子宫内膜上皮细胞中HOXA10的高甲基化,上调HOXA10的表达,从而促进子宫内膜容受性的建立。     

17β-雌二醇对离体猪基底动脉的影响

目的与方法 研究17β-雌二醇(E₂)对KCl和5-羟色胺(5-HT)引起离体猪基底动脉收缩的拮抗及保护作用。结果 E₂浓度依赖性地对抗KCl引起的最大收缩作用,IC₅₀为10^-4.8mol/L。E₂预处理后,浓度依赖性地抑制KCl引起的最大收缩,IC₅₀为10^-4.8mol/L,并降低5-HT引起收缩的浓度效应曲线的最大反应,其pD₂'为4.57。结论 E₂对离体猪基底动脉有舒张作用。     

RGS4和D2受体信号通路相关分子在甲基苯丙胺依赖CPP大鼠纹状体的表达变化

目的:研究甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)依赖条件性位置偏爱(conditioned place preference, CPP) 实验大鼠纹状体G蛋白信号调节因子4(regulator of G-protein signal 4,RGS4)和多巴胺D2受体(dopamine receptor D2)信号通路相关分子的表达变化。方法: 建立METH依赖CPP大鼠 1周组、2周组,应用蛋白质印迹(Western blot)测定各组大鼠纹状体RGS4和D2、抑制性G蛋白α亚基(inhibitory G protein α-subunit,Gαi)、丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)蛋白表达的变化;应用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定各组大鼠纹状体环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量的变化。结果: 与生理盐水对照组相比,METH依赖1周组、2周组大鼠在伴药箱的平均停留时间明显延长(P<0.05)。与生理盐水对照组相比,RGS4蛋白在METH依赖1周、2周组的表达均明显下降(P<0.01),且与METH依赖1周组相比,2周组的下降更为明显(P<0.05);与生理盐水对照组相比, D2、Gαi、MAPK蛋白以及cAMP在METH依赖1周、2周组的表达均明显升高(P<0.01),且与METH依赖1周组相比,2周组的升高更为明显(P<0.05)。结论:在METH依赖的CPP大鼠纹状体中,RGS4和D2受体信号传导通路相关分子发生了改变,RGS4可能参与了METH依赖的CPP大鼠纹状体D2受体信号传导通路的调节。     

基于口服吸收生理药动学模型的创新药早期临床食物影响研究探索

食物对药物暴露的影响可能增加对创新药安全性和有效性评价失误的风险,因此通常创新药早期临床开发中应在多次给药剂量递增（MAD）试验前完成探索性食物影响研究。随着口服吸收生理药动学模型对食物影响预测能力的提升,本研究室提出基于口服吸收生理药动学模型的探索性食物影响的研究新路径,借助口服吸收生理药动学模型的准确预测,将符合条件的创新药探索性食物影响研究内容嵌套于MAD试验中,拟取代早期独立的食物影响研究,以降低药物开发成本和节约上市时间,并为我国早期食物影响临床研究提供参考。     

深海鱼油对高脂血症模型大鼠血脂的影响及机制探讨

目的: 探讨深海鱼油对高脂血症模型大鼠血脂的影响及相关机制。方法: 高脂饲料喂养大鼠建立混合型高脂血症动物模型,设空白对照组,模型对照组,深海鱼油三个剂量组（250、500、1 500 mg/kg）,每组12只,空白对照组、模型对照组均同时给予同体积的大豆油,连续灌胃40 d后,检测血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量并计算动脉粥样硬化指数（AI1、AI2）及冠心指数（R-CHR）;检测血清和肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性,利用Western blot测定肝组织中沉默信息调节因子1（SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）蛋白表达的变化。结果: 与模型对照组相比,深海鱼油各剂量组均可明显降低大鼠血清TC、TG、LDL-C的含量,中、高剂量均可使AI1、AI2及R-CHR显著下降。高脂血症大鼠血清和肝组织氧化应激水平增高,在血清中,中、高剂量组大鼠SOD、GSH-Px活性均显著增加,MDA水平显著下降;在肝组织中,中、高剂量组SOD、GSH-Px活性均显著增加,低、中、高剂量组MDA水平显著下降;中、高剂量的深海鱼油可增加肝脏SIRT1、PPAR-α的蛋白表达量。结论:深海鱼油可降低高脂血症大鼠血脂水平,其作用机制可能与其在一定程度上增强血清和肝组织抗氧化酶类活性,清除脂质过氧化物及提高SIRT1、PPAR-α的蛋白表达量有关。     

miR-1-3p/206/613对LXRα和OATP1B1蛋白表达的影响及其机制研究

目的: 探究miR-1-3p、miR-206和miR-613对肝X受体α (LXRα)和有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）蛋白表达及OATP1B1转运能力的影响及其机制研究。方法:通过生物信息学数据库预测可靶向作用于LXRα和OATP1B1 mRNA 3'-UTR的miRNAs;采用RT-qPCR、Western blot方法检测miR-1-3p/206/613及LXRα和OATP1B1 蛋白水平;采用LC-MS/MS方法检测HepG2细胞中瑞舒伐他汀（RSV）的含量;应用双荧光素酶报告基因法,研究miR-1-3p/206/613影响LXRα和OATP1B1表达的分子机制。结果: 预测结果表明miR-1-3p/206/613与LXRα和OATP1B1 mRNA 3'-UTR互补配对,且具有较高的特异性、保守性及结合稳定性。与对照组相比,miR-1-3p/206/613 mimics能明显下调HepG2细胞中LXRα蛋白表达水平16.5%、16.0%、25.1%,OATP1B1蛋白30.4%、30.5%、44.4%;相反,miR-1-3p/206/613 inhibitors明显上调LXRα蛋白表达水平13.3%、13.3%、16.0%,OATP1B1蛋白25.0%、25.6%、30.4%。当RSV浓度为5、60、125 μmol/L时,miR-1-3p/206/613 mimics显著减少HepG2细胞对RSV的摄取至对照组的0.50、0.19、0.30倍,0.49、0.24、0.23倍和0.64、0.48、0.31倍;与之相反,miR-1-3p/206/613 inhibitors上调1.26、1.59、2.07倍,1.97、2.44、2.63倍,2.22、2.86、2.93倍。与对照组相比,miR-1-3p/206/613 mimics或miR-1-3p/206/613 inhibitors,pGL/LXRα-WT报告基因荧光素酶活性分别下降38.5%、32.5%、32.8%或升高137.0%、75.8%、55.7%,而pGL/LXRα-Mut报告基因荧光素酶活性未见明显改变;同上,pGL/OATP1B1-WT报告基因荧光素酶活性下降24.3%、28.9%、32.1%或升高33.5%、48.3%、61.6%,而pGL/OATP1B1-Mut报告基因荧光素酶活性也未见明显改变。结论: miR-1-3p/206/613既可通过直接靶向作用于OATP1B1 mRNA 3'-UTR而调控OATP1B1的蛋白表达和转运功能,也可通过靶向作用于LXRα mRNA 3'-UTR而发挥间接调控作用。     

DRD2和5-HTR2A基因多态性及其交互作用对奥氮平治疗精神分裂症疗效的影响

目的：探讨多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor, DRD2）和5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine 2A receptor, 5-HTR2A）基因多态性及其交互作用与奥氮平治疗精神分裂症疗效的关系。方法：纳入147例接受单一奥氮平治疗的精神分裂症住院患者为研究对象,采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定药物疗效,按PANSS减分率≥50%和<50%,分为有效组和无效组。采用多重高温连接酶检测反应技术（iMLDR）检测DRD2（rs1799978、rs1800497）和5-HTR2A（rs6311、rs6313）基因多态性;采用多因素Logistic回归分析各基因型和奥氮平疗效的关联性,采用多因子降维法（MDR）分析基因-基因的交互作用。结果：有效组和无效组rs1799978、rs6313位点基因型和等位基因频率分布差异均有统计学意义（P<0.05）,而两组rs1800497、rs6311位点基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义（P>0.05）;rs1799978位点GA和GG型患者奥氮平疗效较野生AA型好,其比值比（OR）及95%CI分别为5.101（1.118～23.267）、6.051（2.454～14.925）;rs6313位点CT和CC型患者奥氮平疗效较野生TT型好,其OR及95%CI分别为2.623（1.054～6.528）、3.412（1.180～9.869）;rs1799978、rs1800497和rs6313位点间存在交互作用,其交互模型为最优基因-基因交互作用模型（P<0.05）,该模型检验样本准确度为0.727 3,交叉验证一致性为10/10。结论：DRD2（rs1799978）和5-HTR2A（rs6313）基因多态性可能与奥氮平治疗精神分裂症疗效相关,DRD2（rs1799978、rs1800497）和5-HTR2A（rs6313）对奥氮平疗效的影响存在交互作用。     

葛根素对β-淀粉样肽所致痴呆模型小鼠学习记忆的影响

目的 研究葛根素对β-淀粉样肽所致痴呆模型小鼠学习记忆障碍的影响。 方法 以β-淀粉样肽3 μl(1 mmol·L^-1) icv 制备小鼠学习记忆障碍模型,用Morris 水迷宫法检测小鼠学习记忆能力。同时检测脑中及血中超氧化歧化酶(SOD)、丙二酰醛(MDA) 含量。 结果 葛根素25 和50 mg·kg^-1均能改善模型小鼠的学习记忆(P <0.05 或P <0.01)。生化指标测定显示葛根素能使模型小鼠脑及血中的SOD 增多、MDA 减少(P <0.05 或P <0.01)。 结论 葛根素可对抗β-淀粉样肽的神经毒性, 其机制可能与清除脑自由基及提高抗氧化活性作用有关。     

氟西汀对人结膜上皮细胞TLR2/NF-κB信号通路和炎性因子的影响

目的:观察氟西汀对人结膜上皮细胞Toll样受体2（toll-like receptor 2,TLR2）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路和炎性因子的影响,探讨五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）引起干眼症的潜在机制。方法:将结膜上皮细胞分为空白对照组和药物组,药物组采用氟西汀进行干预。采用CCK-8法明确氟西汀对人结膜上皮细胞半数抑制率作为后续实验浓度。采用RT-PCR法检测TLR2、NF-κB、白细胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α的mRNA水平;免疫荧光法和Western blot法检测TLR2和NF-κB的蛋白表达水平;ELISA法检测IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α的蛋白表达水平。结果:10-9～10-5mol/L范围内氟西汀对结膜上皮细胞具有增殖抑制作用,且具有浓度依赖性。RT-PCR法检测结果显示,氟西汀组TLR2、NF-κB、IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α mRNA水平均高于空白对照组（P＜0.05）。药物组TLR2和NF-κB的累积光密度（IOD）值明显高于空白对照组（P＜0.05）,提示药物组TLR2和NF-κB蛋白表达量高于空白对照组。Western blot法检测结果显示药物组TLR2和NF-κB的蛋白表达水平均高于空白对照组（P＜0.05）。ELISA检测结果显示药物组IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α蛋白表达水平均高于空白对照组（P＜0.05）。结论:本研究发现氟西汀可能通过激活结膜上皮细胞TLR2/NF-κB信号通路,促进炎症因子水平,这可能是氟西汀所致干眼症潜在的生物学机制。     

高温处理对W6Mo5Cr4V2高速钢中莱氏体碳化物的影响

采用光学显微镜(OM)、扫描电镜(SEM)和X射线衍射(XRD)等方法研究了高温处理对电渣重熔工艺制得W6Mo5Cr4V2高速钢中共晶碳化物的影响。研究结果表明,在1150℃进行2h高温处理,组织中大块层片状一次碳化物分解转变为离异棒状、粒状,碳化物中位径由未处理时的9.98μm减小至3.80μm,M2C碳化物全部转化为MC与M6C碳化物,且以M6C居多,另含有少量MC碳化物。     

健康人乙醛脱氢酶2基因型对5-单硝酸异山梨醇酯缓释片药代动力学影响的研究

目的:探讨乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)Glu504Lys(G504A)多态性对中国健康受试者口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释片(IS-5-MN)药代动力学的影响。方法:在45例人群中筛选受试者, 受试者单次口服IS-5-MN 60 mg, 采集服药后36h 内不同时间点的血样, HPLC-MS 测定IS-5-MN 的药物浓度。利用PCR-RFLP 方法对ALDH2进行基因分型, 分析不同基因型对IS-5-MN 药代动力学的影响。结果:在45例人群中筛选出22名受试者,其中野生型纯合子13例, 杂合子9例。两组基因型的IS-5-MN 血药浓度和t_max差异没有统计学意义;尽管G/G基因型与g a基因型相比, C_max和AUC_0-t 分别升高了12.4%和15.3%, 但差异均无统计学意义。结论:初步观察未发现ALDH2基因多态性与IS-5-MN 的药代动力学有关。     

柚皮苷及柚皮素对高脂模型大鼠单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-δ水平的影响

目的: 探讨黄酮类化合物柚皮苷及柚皮素对高脂模型大鼠单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-δ(Peroxisome proliferator-activated receptors δ,PPAR-δ)水平的影响。方法: 实验动物分为普通饲料组、高脂饲料对照组、柚皮苷和柚皮素高剂量及低剂量组。除普通饲料组外,其余各组通过高脂乳剂灌胃,建立高脂模型。然后再分别给予 0.5%的羧甲基纤维素(CMC)或不同剂量的柚皮素或柚皮苷灌胃8周。实验结束后应用RT-PCR法检测外周血单核细胞PPAR-δ的表达,测定血中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及极低密度脂蛋白胆固醇的水平。结果: 与高脂饲料对照组相比,高剂量柚皮苷和柚皮素组血中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的水平降低,差异有统计学意义(P均<0.01 );HDL-C水平明显升高(P<0.01);高剂量柚皮素及柚皮苷组外周血单核细胞PPAR-δ mRNA的表达高于高脂饲料对照组,差异有统计学意义(均P<0.05);相关性分析结果表明PPAR-δ与甘油三脂(r=0.158, P<0.05)、总胆固醇水平(r=0.147, P<0.05)呈正相关。结论: 高剂量的柚皮苷与柚皮素可降低血脂水平,上调PPAR-δ的表达。     

氯沙坦钾片的生物等效性及CYP2C9*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响

目的: 评价试验制剂氯沙坦钾片(杭州民生药业)与参比制剂氯沙坦钾片(杭州默沙东制药)的生物等效性及CYP2C9^*3基因多态性对氯沙坦药代动力学的影响。方法: 采用PCR测序法对健康中国汉族受试者CYP2C9^*3(rs1057910 A>C)位点进行基因分型,筛选36名受试者入组本试验,其中CYP2C9^*1/^*1(AA)基因型个体32例,CYP2C9^*1/^*3(AC)基因型个体4例。本研究为两制剂、两周期交叉设计,单次、开放口服给药的单中心试验,给药剂量为氯沙坦钾片(50 mg/片)1片。通过液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢产物E-3174的浓度,采用DAS3.2.2非房室模型药动学参数计算的方法求算药动学参数。结果: 受试试剂对参比制剂的相对生物利用度分别为氯沙坦(101.5±20.2)%、E-3174(100.0±13.8)%;同CYP2C9^*3为AA基因型受试者相比,AC基因型受试者中氯沙坦的药代动力学参数AUC_0-12、AUC_inf以及C_max升高,其中AUC_0-12、AUC_inf差异有统计学意义;E-3174的药代动力学参数AUC_0-48和AUC_inf降低,不同基因型间差异无统计学意义。结论: 两种制剂生物等效; CYP2C9基因1075A>C突变可导致氯沙坦代谢减慢,但氯沙坦临床剂量可能不需要根据CYP2C9基因型进行调整。