华法林定量药理学的研究进展

华法林是一种香豆素类口服抗凝药物,临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等。然而此类药物治疗窗窄、个体差异大,易发生出血或栓塞等不良反应,因此,研究华法林个体差异的原因以及个体化给药模式具有重要意义。通过对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素研究,国内外已建立了许多华法林的遗传药理学算法的模型,并部分对模型进行了验证考察。现对此类文献进行综述,为指导华法林的个体化临床用药模型的研究和临床应用提供参考,以期实现临床真正的个体化给药。     

模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）

模型引导的华法林精准用药是基于定量药理理论，通过数学建模与模拟技术，将患者信息、疾病和华法林药动学/药效学特征等相关信息进行整合，实现个体化用药的方法。相较于经验用药，该法可提高华法林治疗的安全、有效、经济和可依从性。本专家共识介绍了华法林的常用建模和模拟技术、以及基于模型在制订和调整华法林的给药方案、提高和改善治疗的依从性和经济性方面的应用。此外，本文还重点阐述了华法林药学服务路径中的具体实施步骤，以期推动模型引导的华法林精准用药的普及和发展。     

阿司匹林与氯吡格雷关联使用与华法林治疗发生出血的比较研究

目的: 基于FDA自发呈报系统/不良反应报告系统数据库评价阿司匹林与氯吡格雷关联使用同华法林治疗发生出血不良反应的差异。方法: 去掉重复报告后,依据用药情况,把不良反应报告分为阿司匹林/氯吡格雷组,华法林治疗组和对照组,依据《国际医学用语辞典》定义出血有关的不良反应。采用描述性统计、Logistic回归模型和不良反应风险比分析阿司匹林/氯吡格雷用药与华法林用药情况下患者发生出血情况之间的差异。结果: 阿司匹林与氯吡格雷关联使用的出血率为 20.80%,发生率最高的为胃肠系统出血(8.23%),华法林治疗的出血率为 22.30%,发生率最高的为胃肠系统出血(7.81%)。两种治疗发生的神经系统出血差异无统计学意义(P>0.05)。两种用药情况下患者出血率随着年龄段的升高而升高。结论: 依据FDA不良反应数据库分析得出,华法林治疗导致的出血率(22.30%)高于阿司匹林与氯吡格雷关联使用(20.80%)(P<0.05),且两种用药情况下,患者发生的出血类型存在一定差异。     

华法林的药物基因组学研究及其临床应用进展

华法林是临床上使用最广泛的抗凝药,其治疗窗窄,剂量个体差异大,很容易出现出血等不良反应。遗传因素又是影响华法林稳定剂量及不良反应最重要因素,与药效学、药代学及药物转运相关的基因都能够影响华法林的治疗。文章综述这些基因的研究现状及其临床应用的进展,旨在全面了解遗传因素对华法林治疗的影响,为临床的个体化治疗提供参考更多的依据和指导。     

药物相互作用对华法林抗凝强度的影响分析

目的:通过对本院华法林的使用情况进行调查分析,为临床合理应用提供参考。方法: 采用回顾性分析法,应用临床药师工作平台,调取本院2016年11月至2017年2月使用华法林医嘱。对患者一般情况、疾病诊断、华法林用药情况、联合用药物情况及国际标准化比值（INR）等进行统计分析。 结果: 本次调查共纳入200例患者,其中男性占53%,女性占47%,平均年龄（55.28±13.56）岁。住院期间使用华法林,平均INR值达目标范围的比率仅为21%,平均用药剂量为（2.62±0.60）mg。分析INR值＜2的患者中,合并有1种以上降低INR值药物,占66.92%,在INR值＞3的患者中,合并有1种以上增高INR值药物,占80%,表明在INR值未达标患者中合并有影响华法林疗效的药物所占的比率很高。结论:华法林抗凝强度达目标值的比率很低,在未达标患者中药物相互作用影响比例大,临床药师应利用专业优势,进行个体化指导用药,保障患者用药安全。     

华法林药代动力学过程影响因素研究进展

华法林作为临床上应用最广泛的口服抗凝药,因其较窄的治疗窗,绝大部分关于华法林的文献资料均聚焦于其安全性和临床剂量的设计。目前各种华法林临床剂量调整的预测公式往往只能解释华法林40%～60%的剂量个体化差异。本文对华法林体内药代动力学过程的诸多影响因素及可能的药物相互作用进行了文献分析,以期为促进华法林的临床合理应用提供药代动力学方面的依据。     

阿司匹林与华法林在体肠吸收的相互作用研究

目的: 考察阿司匹林与华法林联用肠吸收变化情况。方法: 建立大鼠在体分肠段单向肠灌流模型,应用重量法校正灌流液体积,并采用高效液相色谱法测定灌流液中阿司匹林、华法林对映体的浓度,分别计算其吸收速率常数(K_a)和表观吸收系数(P_app),定量比较单用组、联用组和诱导组中阿司匹林、S-和R-华法林的肠吸收差异。结果: 与单用华法林组相比,合用阿司匹林组中S-和R-华法林的吸收无明显变化(P＞0.05),阿司匹林诱导组中S-和R-华法林在十二指肠和空肠段的吸收显著降低(P＜0.05);与单用阿司匹林相比,合用华法林组和华法林诱导组中阿司匹林在各肠段的吸收均无明显变化(P＞0.05)。结论: 长期使用阿司匹林对华法林对映体在十二指肠和空肠段的吸收有抑制作用,且不存在立体选择性,而华法林对阿司匹林的吸收影响不明显。     

验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性

目的 验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5 mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性。方法 收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血 2 mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G>A和CYP2C9^*3基因型。Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型。采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性。结果 共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0 mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno。共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40%,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage。敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量>1.88,且<4.38 mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38 mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88 mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0。结论 基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值。     

华法林负荷量法抗凝治疗短暂性脑缺血发作的研究

目的 观察华法林抗凝治疗短暂性脑缺血发作(TIA) 的安全性和疗效。 方法 2003 年1 月至2004 年1 月入院的TIA 病人, 适合抗凝治疗者, 按Roberts 依年龄调整华法林负荷量指南用药, 对照组为2002 年1 月至2003 年1 月住院的TIA 病人, 并剔除用肝素治疗的病人。 结果 华法林组10 d 内无脑卒中发生, 仅有4 人次再次TIA, 未发现有出血者;对照组10 d 内脑梗死6 例, 再次TIA 12 人次, 华法林组于TIA 发作后10 d 内发生脑梗死及再次TIA较对照组低(P <0.05)。 结论 按Roberts 华法林负荷量指南抗凝治疗TIA 优于非抗凝治疗, 而且安全。     

华法林PPK/PD模型与多元回归法剂量模型的预测准确度比较

目的：比较华法林PPK/PD模型与多元线性回归法建立的6个剂量模型的预测准确度，以期为华法林PPK/PD模型的临床应用提供参考。方法：收集本院使用华法林钠片口服抗凝治疗的住院患者的相关临床资料，分别用PPK/PD模型与其他6个模型模拟预测值。利用SPSS 23.0软件进行实测值与预测值的配对t检验，采用平均预测绝对偏差和预测偏差百分比两个评价指标并绘制预测偏差箱式图并从数据总体、不同剂量组、不同基因型组分别比较。结果：研究共纳入50例患者，7个模型中，只有PPK/PD模型、Wen等人模型和都丽萍等人模型的预测值与实测值无统计学差异（P>0.05）。PPK/PD模型的预测准确度在总体数据、低中剂量、不同基因型患者间的预测准确度更高。Wen等人模型和李传保等人模型在高剂量组中的预测准确度较高。结论：华法林PPK/PD模型临床预测性能良好，可望为华法林精准给药提供参考。     

安徽地区汉族人群CYP2C9*3和VKORC1-1639G>A基因多态性分布及对华法林稳定剂量的影响

目的：研究CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因多态性在安徽地区汉族人群中的分布情况及对患者华法林稳定剂量的影响。方法：选取安徽省5个地区6家三级综合型医院2020年1月至2021年12月1 169例患者血液样本,采用原位杂交荧光染色分析技术检测患者CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A基因型。结果：1 169例患者CYP2C9*3基因型分布情况：AA型、AC型、CC型基因频率分别为90.16%、9.24%、0.60%;VKORC1基因型分布情况：AA型、AG型、GG型基因频率分别为84.26%、14.71%、1.03%;两基因型在患者性别、年龄及地区分布上差异无统计学意义（P>0.05）;755例达到华法林稳定剂量患者CYP2C9*3 AA基因型华法林日平均剂量（3.02±0.59）mg/d,显著高于AC与CC基因型患者（P<0.05）;VKORC1-1639AA基因型患者华法林日平均剂量（2.72±0.40）mg/d,显著低于AG与GG基因型患者（P<0.05）;达到华法林稳定剂量与未达稳定剂量患者在性别、年龄以及临床诊断上存在统计学差异（P<0.05）。结论：CYP2C9和VKORC1基因型与华法林稳定剂量有关联,以CYP2C9和VKORC1基因型为导向实施临床抗凝治疗,可为华法林个体化用药提供指导。     

基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读及实践

目的:建立应用决策树模型进行丙戊酸血药浓度解读的模式,并将其应用于临床实践。方法: 临床药师依据丙戊酸血药浓度监测结果和患者病程建立决策树模型,应用决策树模型对血药浓度作解读,必要时应用群体药动学模型估算患者个体化给药剂量,辅助临床个体化用药。结果: 药师应用血药浓度决策树模型提出个体化给药建议,临床医师接受了药师建议并调整抗癫痫治疗方案,患者癫痫发作得到良好控制。结论:基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读模式可协助医师个体化用药。     

中药对华法林作用的影响及机制概述

华法林是临床常用的一种香豆素类口服抗凝药,具有蛋白结合率高、依赖细胞色素P450酶代谢及治疗窗窄等特点,易与其他药物发生相互作用,造成患者出血风险增加或抗凝治疗不足等严重后果。中药在治疗心脑血管疾病等方面具有独特的优势,临床应用广泛,与华法林合用的机会较多。本文根据已有的实验研究和临床案例报道,分别对单味中药及中药复方制剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制进行了综述和探讨,以期为临床合理用药和相关研究提供参考。     

贝叶斯法与多元线性回归法预测华法林剂量模型的比较研究

目的：比较缺失华法林相关基因型检测结果的情况下，基于贝叶斯法的Warfarin Dose Calculator（WDC）和基于多元线性回归法（MLR）的Warfarin Dosing、IWPC华法林剂量计算器等三种华法林剂量预测辅助工具的预测性能，为无条件进行华法林相关基因型检测地区的患者使用华法林提供准确、适于临床推广的预测工具。方法：计算三种预测工具的平均预测误差（MPE）、均方根误差（RMSE）和预测误差在实际维持剂量±20%范围内的患者百分比，比较它们的华法林剂量预测性能。所有统计学分析均采用SPSS Statistics 26.0软件进行。结果：WDC的Posteriori模块的MPE和RMSE最低且预测误差在实际维持剂量±20%范围内的患者百分比最高，此外WDC的Priori和Posteriori模块的预测精确度显著高于Warfarin Dosing和IWPC华法林剂量计算器（P<0.05）。结论：临床常用的三种华法林剂量预测辅助工具中，基于贝叶斯法的Warfarin Dose Calculator可能更适合于无条件进行华法林相关基因型检测地区患者的华法林剂量预测。     

华法林和阿司匹林联用在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内非稳态和稳态条件下的药代动力学相互作用的规律,为临床合理药物联用提供依据。方法: 将大鼠随机分为3组,即华法林组(0.2 mg/kg),阿司匹林组(10 mg/kg),华法林(0.2 mg/kg)＋阿司匹林组(10 mg/kg)联用组,每组6只,给大鼠灌胃,连续 6 d,在第1天和第6天多个时间点取样,分析和比较非稳态和稳态下血药浓度时间曲线和药代动力学参数。结果: 华法林药动学用二室模型描述,阿司匹林药动学用一室模型描述。在非稳态和稳态下,阿司匹林单用和联用的血药浓度-时间曲线相似,药代动力学参数之间均无统计学差异;在非稳态下,华法林单用和联用的血药浓度-时间曲线也类似,但在稳态下,联用的血药浓度时间曲线明显高于单用时的曲线,药代动力学计算结果也表明联用时的AUC和C_max较单用时较大,且有统计意义。结论: 当华法林和阿司匹林联用达到稳态时,阿司匹林对华法林的药动学参数有影响,增大了华法林的暴露(AUC和C_max)。提示两药联用时,很可能增大患者的出血风险,临床上药物联用时应该注意。     

华法林剂量预测公式对其临床使用的安全性和有效性Meta分析

目的: 采用Meta分析的方法探讨华法林剂量预测公式对其临床使用的安全性和有效性的影响。方法: 计算机检索Cochrane图书馆(1995-2013)、Pubmed(1995-2013)、荷兰医学文摘(EMBASE) (1995-2013)、中国期刊全文数据库(CNKI) (1995-2013)、中国生物医学文献数据库CBM(1995-2013)和万方数据库,按纳入与排除标准选择试验,并按Cochrane系统评价的方法评价纳入的文献质量,提取资料,并采用Review Mananger 5.1 软件对符合纳入标准的文献进行Meta分析。结果: 共纳入9篇前瞻性研究(3 238 患者)。其中英文5篇,中文4篇。Meta分析结果显示:(1)华法林剂量预测公式可以减少临床使用过程中的不良反应发生率 [RR=0.56,95%CI(0.44,0.77),P<0.00001],具有统计学意义,敏感性分析显示结果稳定﹑可靠。(2)到达稳定剂量时间:有5篇研究做出评价,但是存在异质性(P<0.00001,I²=97%)。进行敏感性分析去掉2篇低质量研究后,实验组优于对照组[SMD=-0.97,95%CI(-4.36,3.68),P<0.00001],具有统计学意义。(3)调整剂量比较:实验组要少于对照组,具有统计学意义[SMD=-0.74,95%CI(-1.23,-0.26),P=0.003]。结论: 华法林剂量预测公式能提高华法林抗凝治疗的疗效,并且能降低血栓栓塞和出血等不良反应发生率。     

1例慢性肾功能不全患者个体化抗栓药物治疗实践

目的: 探讨临床药师在慢性肾功能不全患者个体化应用抗栓药物治疗中的作用。方法: 回顾性分析临床药师参与1例慢性肾功能不全患者个体化抗栓药物治疗的案例。结果: 临床药师依据阿司匹林及依诺肝素药动学及药效学特征分析患者慢性肾衰竭及皮肤血肿形成原因,参与抗血栓治疗方案的调整,并为患者提供药学监护和用药教育。结论: 以关注特殊人群个体化用药,保证临床疗效,避免不良反应发生,保证患者用药合理、安全、有效、经济,可作为临床药师药学服务的切入点。     

华法林与胺碘酮相互作用研究进展

在心房颤动的治疗中,华法林发挥着抗凝作用,胺碘酮发挥着复律、维持窦性心律和减慢持续性房颤的心室率的作用,二者合用的可能性极大。然而,由于胺碘酮的使用,华法林相关的严重出血事件增加,给广大临床工作者带来极大的困惑与不便。解决好两药合用的难题,具有重要的实践价值。本文综述了华法林与胺碘酮合用的最新研究进展,提出了两药合用时应对策略,对于临床合理化应用华法林具有积极的指导意义。     

治疗药物监测在环孢素A个体化给药中的应用及研究进展

环孢素A（cyclosporine A, CsA）是一种细胞免疫抑制剂，广泛应用于器官移植、血液疾病和自身免疫性疾病。因其口服生物利用度差，个体差异大且易发生不良反应，所以临床上对CsA进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）及个体化给药可以确保其用药安全性及有效性。但CsA治疗窗窄，其血药浓度受年龄、性别、饮食、药物因素、遗传因素等多方面的影响。因此本文结合国内外文献报道对CsA的TDM及个体化给药的应用研究进行综述，为临床安全、合理用药提供更有价值的参考。     

油气田中CO2腐蚀的预测模型

综述了油气田中CO2腐蚀速率的预测模型．关于CO2腐蚀速率的预测模型主要包括经验模型(Empirical models)，半经验模型(Semi—empirical models)和机理模型(Mechanistic models)三类．经验模型是根据实验室和油气田现场腐蚀数据建立的预测模型，这类模型比较简洁，与现场的试验数据吻合较好．半经验模型先根据腐蚀过程中的化学、电化学过程和介质的传输过程建立腐蚀速率相关的动力学模型，然后利用实验室数据以及现场数据确定各因素的影响因子．机理模型主要是应用腐蚀热力学、动力学以及物质扩散动力学，基于CO2腐蚀机理建立腐蚀速率的预测模型．由于CO2腐蚀的影响因素很多，腐蚀机理异常复杂，要建立准确、普适的预测模型较为困难．目前这三类预测模型均存在一定的不完善性，应对其进行更深入的研究和改进．