肿瘤PET显像剂O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的放射化学合成

放射性核素标记的氨基酸近年来已成为放射性药物领域的研究热点。O-（2-[^18F]氟乙基）-L-酪氨酸（[^18F]FET）从问世以来一直备受关注,是一种很有希望的脑肿瘤PET显像剂。本文选择“两步法”合成了[^18F]FET。首先,通过1,2-二对甲苯磺酸基乙烷的[^18F]氟化制备标记中间体,即烷基化试剂2-[^18F]氟乙基对甲苯磺酸酯;然后,L-酪氨酸的[^18F]氟乙基化合成了目标化合物[^18F]FET。总合成时间约为50min,放射化学产率为20％-30％（未经衰变校正）,放射化学纯度大于98％。     

O-(2-[18F]氟乙基)-5-羟基-L-色氨酸(5-18FEHTP)的合成动物体内分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块(CPCU) 进行改造,首次合成了L-5-羟基色氨酸类似物(5-18FEHTP),并用高效液相(HPLC) 检测其放化纯度,所得的产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示,采用改进方法合成5-18FEHTP的总时间是45min,纯化时间是20min,放化收率为12-16%(n=15),产品的放化纯度大于98%。MicroPET显像结果表明,5-18FEHTP在S180肉瘤浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示利用CPCU半自动合成5-18FEHTP,方法简便、稳定、产品纯度较高。动物生物分布和显像结果表明5-18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

微波加热法合成O-(2-[18 F]氟乙基)-L-酪氨酸

O-（2-[^18F]氟乙基）-L-酪氨酸（O-（2-[^18F]fluoroethyl）-L-Tyrosine,^18F-FET）是最近研究的氨基酸类脑肿瘤PET显像剂。为了缩短合成时间,简化操作步骤,减少工作人员的辐射剂量,从反应组分、加热方法和反应模式等3个方面改进并优化^18F-FET的“两步法”放射化学合成路线。实验选择L-酪氨酸和氢氧化钠溶液与DMSO作为反应组分,加热方式更换为微波法,采用简化的“一锅式”反应方式,总合成时间缩短至20min,标记率大于95％。     

O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸的全自动合成

采用PET trace回旋加速器－FDG全自动合成系统，通过^18O(p,n)^18F核反应生产^18F^-，然后与乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核氟化取代反应，生成2-^18F-氟代乙醇对甲苯磺酸酯，后者与L－酪氨酸二钠反应生成O－（2-^18F-氟代乙基）－L－酪氨酸（^18F-FET)。总合成时间为52min，未校正放化产率约为4％，放化纯度大于95％。     

肿瘤显像剂O-(18F-氟代正烷基)-L-酪氨酸的合成

O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)和O-(3-18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)由两步法制备。18F-分别与二对甲苯磺酸乙二酯(TsOCH2CH2OTs)和二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核取代反应,生成对甲苯磺酸-2-18F-氟代乙酯(18F CH2CH2OTs)和对甲苯磺酸-3-18F-氟代丙酯(18FCH2CH2CH2OTs),后两者再分别与L-酪氨酸二钠反应生成FET和FPT,总反应时间小于90 min。终产物FET和FPT用乙腈沉淀法分离纯化,未校正总放化产率分别为4.7%和8%。用HPLC法分离纯化,未校正总放化产率分别为20%和30%。FET和FPT注射液放化纯度大于95%,各质量控制指标符合放射性药物质量要求。     

6-［18F］氟-L-多巴的合成与制备技术进展

介绍了合成６－［１８Ｆ］氟－Ｌ－多巴的意义和制约因素,亲电取代法和亲核取代法的主要原理、考虑因素和一些具有代表性的合成路线,并对这两类方法进行了比较。     

人体内O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸辐射吸收剂量的估算

为评估人体内O-(2-^18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)吸收剂量，选择小鼠作为模型。由小鼠尾静脉注射FET后，在10、30、60、120和180min时处死动物，测定小鼠体内各脏器放射性分布，换算至标准人体内分布数据，按标准医学内照射吸收剂量(MIRD)计算法，估算人体内FET辐射吸收剂量。结果表明：人体骨内照射吸收剂量最高，其值为4．78pGy／Bq，脑和全身内照射吸收剂量最低，约为1．6pGy／Bq，其它脏器内照射吸收剂量为1．6～3．5pGy／Bq，有效剂量为9．0pSv／Bq。按一次静脉注射FET注射液370MBq估算，有效剂量为3．3mSv，其值处在常规核医学研究中可接受的有效剂量范围之内。     

O-（2-[^18F]氟代乙基）-5-羟基-L-色氨酸的合成、生物分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块（CPCU）进行改造,合成了L-5-羟基色氨酸类似物（5-^18FEHTP）,并用高效液相（HPLC）检测其放化纯度,所得产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示,采用改进方法合成5-^18FEHTP的总时间是45min,放化收率为12％～16％（n=15）,产品的放化纯度〉98％。正常昆明小鼠体内生物分布显示,其脑组织摄取较低,最大摄取率为（2．354±0．405）％ID／g。血液清除较快,30min时摄取率已降为（2．974±0．278）％ID／g。肾脏给药60min摄取率值最大为（11．706±0．374）％ID／g,5-^18FEHTP经过肾脏排出体外。MicroPET小鼠显像结果表明,5-^18FEHTP在S180肉瘤中浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示,利用CPCU半自动合成5-^18FEHTP,方法简便、稳定,产品纯度较高。小鼠生物分布和显像结果表明,5-^18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

6-[~(18)F]氟-L-多巴的合成

以硝基藜芦醛为原料 ,采用亲核取代合成法 ,利用手性相转移催化烷基化等多步反应制备了6 [18F]氟 L 多巴 (18FDOPA) ,并用手性流动相和反相C18柱的HPLC法测定对映纯度。结果表明 ,18FDOPA总的合成时间少于 12 0min ,经衰减校正后总放化产额约为 6 3% ,对映纯度和放化纯度分别大于 95 %和 99%     

1-[~(18)F]氟代乙基-L-色氨酸的半自动化合成

设计并合成了一种新型氟标记氨基酸类似物1-[18F]氟代乙基-L-色氨酸(1-[18F]FETrp)。以色氨酸为原料,采用有机合成法经过七步反应,合成了标准品1-[19F]FETrp;使用氟多功能模块,采用亲核取代法,将放射化学标记自动化。经过对1-[19F]FETrp自动化合成条件的摸索,最后采用二锅法合成了1-[18F]FE-Trp。1-[18F]FETrp的放化产率为1.5%,合成时间50 min;由于放化产率过低,今后需改变条件或者寻找新的合成路线以提高产率,以期为临床区分炎症和肿瘤提供新的PET显像剂。     

Comparative and optimized studies on radiosynthesis of O-（2-[^18F]fluoroethyl）-L-tyrosine

O-（2-[^18F]fluoroethyl）_L-tyrosine （[^18F]FET）, one of radiolabelled amino acids, is a very promising brain tumor positron emission tomography （PET） imaging agent and holds clinical potential. This paper described out a comparative and optimized radiosynthesis of [^18F]FET, concerning three aspects of its two-step preparation method, including reaction components, heating methods and reaction models. As a result, good radiochemical yield （about 45%, no-decay-corrected） and radiochemical purity （more than 95%） were achieved, and total synthesis time of [^18F]FET was shortened within 20 min and radiation exposure time also decreased.     

Remote-controlled module-assisted synthesis of O-（2-[18^F]fluoroethyl）-L-tyrosine as tumor PET tracer using two different radiochemical routes

The positron-emitter fluorine-18 labeled amino acid O-（2-[18^F]fluoroethyl）-L-tyrosine （[18^F]FET） has shown very promising perspectives for brain tumor diagnosis with positron emission tomography （PET）. There have been two existing preparation routes of [18^F]FET named direct nucleophilic radiofluofination of protected L-tyrosine and radiofluoroalkylation of unprotected L-tyrosine, respectively. A general module was designed specifically for the routine synthesis of [18^F]FET, which could be suitable for the present two chemical methods with simple modifications. The fluorinated intermediates and the final product were separated and purified using solid phase extraction （SPE） on the Sep-Pak silica plus cartridge instead of the time-consuming high performance liquid chromatography （HPLC） procedures. The total synthesis time was about 50-60 min with good radiochemical yield （about 20-40%, no-decay-corrected） and good radiochemical purity （more than 97%） for both the synthetic methods.     

O-(3-~(18)F-氟代丙基)-L-酪氨酸的合成及其生物分布

采用两步法合成氨基酸代谢显像剂O-(3-^18F-氟代丙基)-L-酪氨酸(FPT)。首先，^18F^-与1，3-二对甲苯磺酸丙二酯(TsOCH2CH2CH2OTs)发生亲核氟化取代反应，生成3-^18F-1-对甲苯磺酸丙酯(^18F CH2CH2CH2OTs)；然后，^18FCH2CH2CH2OTs与L-酪氨酸二钠反应生成FPT。FPT总合成时间约为70min，未校正总放化产率为25％～30％，放化纯度大于95％。FPT在正常小鼠、肿瘤模型、炎症模型鼠体内的生物分布及荷瘤裸鼠PET显像结果表明：肾、肝、肺、血液等脏器放射性摄取较高，滞留时间较长，脑摄取放射性较低。FPT可被肿瘤细胞高摄取，而被炎症组织低摄取。给药后180min，荷瘤裸鼠PET显像清晰，肿瘤／肝脏放射性比值约为1．3。FPT制备简便，可以区分肿瘤和炎症，可望成为一种肿瘤氨基酸代谢PET显像剂。     

一锅法自动化合成3’-脱氧-3’-~(18)F-氟代胸苷和O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸

采用"一锅法"和TRACERlab FXF-N自动化合成装置,以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-苏型阿呋喃糖基]胸腺嘧啶为前体,在同一反应瓶中经亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备18F-FLT注射液.以乙二醇二对甲苯磺酸酯为起始原料,在同一反应瓶中经亲核氟化和烷基化两步反应及HPLC分离纯化得18F-FET注射液.18F-FLT和18F-FET总合成时间分别约为60 min和50 min,未校正的放化产率均大于20%,放化纯度均大于95%.18F-FLT和18F-FET注射液质量控制指标符合放射性药物质量要求.