1,6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰氯的合成工艺研究

1,6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰氯是一种重要医药化工中间体。本文以4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇为原料,经两步反应得到目标化合物。该合成方法操作简便、后处理操作简便,花费时间少且产物纯度高,产品收率为33.51%;此方法为1,6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰氯的合成提供了合成路线,也为进一步相关类似的合成研究奠定基础。     

近期医药中间体专利信息

新型抗癌药吉西他宾重要中间体新合成工艺；4-[[3-01，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基）-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸及其盐或酯的合成方法；思特芬姆的制备方法；三氟甲基苯类化合物及其制备方法和应用；制备异嘿唑甲酰胺及其类似物的方法和中间体；[编者按]     

一种左氧氟沙星半水合物合成工艺的改进

以(S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(左氟环合酯)为起始原料,与4-甲基哌嗪缩合得(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-...     

西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物的合成

从原料5-(2-乙氧苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮开始,合成了西地那非4-哌嗪位丁酸修饰衍生物5-(2-乙氧基-5-(4-(3-羟羧基丙基)哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7 H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,核磁、质谱、红外验证了其分子结构,高效液相检测纯度97.78%,总收率74.0%。     

帕利哌酮或其药学上可接受的盐基本无杂质

正本文提供了杂质的帕利哌酮、3-[2-[4-[1-(4-氟代-2-羟苯基)甲酰氧基]乙基]哌啶基-1-基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(甲酰氧杂质),3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(脱杂质)和3-[2-[4-(6-氟代-1,2-苯异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-7,8-二氢-6-氢-吡啶[1,2-a]嘧啶-4,9-     

艾代拉里斯中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮三氟乙酸盐的合成及晶体结构表征

以2-氨基-6-氟苯甲酸和L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸为起始原料,经环合反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]-嗪-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;再与苯胺发生胺酯交换反应,得到(S)-(1-(5-氟-4-氧代-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯;最后在三氟乙酸的作用下,脱Boc保护基、成三氟乙酸盐,即得标题化合物。其结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、X-单晶衍射分析进行表征。     

泛昔洛韦的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤(2)为原料,在相转移催化剂四丁基溴化铵催化下与3-溴丙烷-1,1,1-三甲酸乙酯(3)缩合,得2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(4)。4用乙醇钠溶液脱羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(5)。5在AlCl3催化下,用NaBH4作还原剂还原得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6)。6在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下,与醋酐反应得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤(7)。7在Pd-C催化下,氢化脱氯得泛昔洛韦(1)。以2-氨基-6-氯嘌呤(2)计总收率为55%。     

M-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)N′,N′-二取代脲类化合物的合成及除草活性

设计并合成了9个N-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)-N′,N′-二取代脲类化合物,其化学结构经IR、1HNMR、LC/MS确证.初步生物活性测定结果表明,部分化合物具有一定的除草活性,当茎叶处理使用剂量为75g a.i./hm2时,化合物(4)e和(4)h对双子叶杂草刺苋的抑制率达70%以上.     

四丁基碘化铵催化合成螺[4.4]壬烷-1,6-二酮

改进了螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的合成方法。以环戊酮-2-羧酸乙酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料、四丁基碘化铵为催化剂、THF为溶剂、碳酸钾为碱,制备了4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)丁酸乙酯,产率达到87%。该反应条件温和,不需要在无水无氧条件下进行。4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)丁酸乙酯经水解脱羧和关环反应得到外消旋螺[4.4]壬烷-1,6-二酮。     

N-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)-N',N'-二取代脲类化合物的合成及除草活性

设计并合成了9个N-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)-N',N'-二取代脲类化合物,其化学结构经IR、1HNMR、LC/MS确证。初步生物活性测定结果表明,部分化合物具有一定的除草活性,当茎叶处理使用剂量为75g a.i./hm2时,化合物4e和4h对双子叶杂草刺苋的抑制率达70%以上。     

[HSO_3-b-mim]CF_3SO_3催化乙酰丙酸自缩合反应体系分析

乙酰丙酸(LA)羟醛自缩合是制备液体生物燃料过程中重要的碳链增长反应。为克服液体酸存在的腐蚀和环境污染等缺点,弥补固体酸存在的活性温度较高和选择性较低等不足,以酸性离子液体[HS03-b-mim]CF3S03为催化剂,催化LA自缩合反应。利用液相色谱-质谱技术确定了主要产物(C9～C15),并建立了LA自缩合反应网络。结果表明,分子量为214的C10产物具有2种结构:直链结构的(Z)-3-乙酰基-4-甲基-3-庚烯二酸和(E)-4-甲基-6-氧代-4-壬烯二酸,以及环状结构的3-(2-甲基-5-氧代-2-四氢呋喃基)-4-氧代戊酸和5-(2-甲基-5-氧代-2-四氢呋喃基)-4-氧代戊酸;分子量为196的C10产物为环状结构的5-((2-甲基-5-氧代-2-四氢呋喃基)甲基)呋喃-2(3H)-酮、5-甲基-4-(2-甲基-5-氧代-2-四氢呋喃基)呋喃-2(3H)-酮和(E)-4-甲基-5-(5-氧代-4,5-二氢-2-呋喃基)-4-戊烯酸。上述结果能够为LA自缩合反应的深入开展奠定基础。     

2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉的合成研究

对2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉的合成进行了研究。以间甲基苯胺为原料经3步反应制得2-氨基-6-甲基苯甲酸,再环化生成2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉。中间体及标题化合物结构经1 HNMR确证。     

(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的合成

报道一种从L-乳酸出发拆分制备巴尼地平关键中间体(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的合成新方法,即以L-乳酸为起始原料,经硫酸催化异丙酯化、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮乙酰乙酰化后与3-氨基巴豆酸甲酯、间硝基苯甲醛进行Hantzsch反应,然后用乙醇重结晶拆分得到(S)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸-(S)-1'-异丙氧基-1'-氧代-2'-丙醇酯,后者经碱水解、酸化得到目标产物,总收率20. 6%,纯度98. 66%,结构经1H NMR、HRMS鉴定。     

2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺改进

[目的] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮是合成5-氨基乙酰丙酸的中间体,用催化氧化方法进行了合成。[方法]以邻苯二甲酰亚胺钾为主要原料,经与和环氧氯丙烷反应制备N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺,再经盐酸水解,TEMPO催化下PhI(OAc)_2氧化得到目标产物。[结果]在优化的反应条件下,2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮的反应收率为93.1%。催化剂TEMPO可回收套用2次。结构经氢谱核磁分析确证。[结论] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺具有污染小、收率高和易于工业化生产等优点。     

含哒嗪酮的吡唑醛腙类化合物的合成

以1,4,5,6-四氢-6-哒嗪酮-3-甲酰肼和1,6-二氢-6-哒嗪酮-3-甲酰肼与1-苯基-3-芳基-4-甲酰基吡唑反应,得到相应的新化合物1,4,5,6-四氢-6-哒嗪酮-3-羰基吡唑醛腙和1,6-二氢-6-哒嗪酮-3-羰基吡唑醛腙.所有化合物的结构均经IR,1HNMR和元素分析得以证实.     

泰利霉素重要中间体3-氧代-6-O-甲基红霉素的合成

由克拉霉素的前体6-O-甲基-2′,4″-二(三甲基硅)-红霉素A9-(1-异丙氧基环己基)肟(Ⅰ)出发,常温下以φ(HC l)=10%的盐酸催化水解得3-羟基-6-O-甲基红霉素A9肟(Ⅱ);然后一锅煮进行化合物Ⅱ的2′-羟基乙酰化、3-羟基氧化,得2′-乙酰基-3-氧代-6-O-甲基红霉素A9-(O-乙酰基)肟(Ⅳ);最后脱乙酰基、还原9-肟基再次应用一锅煮法合成,得到目的化合物3-氧代-6-O-甲基红霉素(Ⅵ),总收率为57.0%,经HPLC测定w(Ⅵ)=98.5%。通过1HNMR1、3CNMR和MS,表征了各中间体及目标化合物的结构。     

丙烯酸法合成5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉

5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉是合成4,5,7-三氯喹啉的重要中间物质,介绍了以丙烯酸和3,5-二氯苯胺为原料合成5,7-二氧-4-氧代-2,3-二氢喹啉,以水为溶剂,室温下搅拌混合物得到加成产物3-（3,5-二氯苯胺）丙酸,经过成环后得到5,7-二氯-4-氧代-2,3-二氢喹啉,产品收率达到85％。     

N-（7-氟-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基-）-N＇,N＇-二取代脲类化合物的合成及除草活性

设计并合成了9个N（7-氟-3-氧-3，4-二氢-2H苯并[b][1，4]噁嗪-6-基-）-N＇，N＇-二取代脲类化合物，其化学结构经IR、^1HNMR、LCVMS确证。初步生物活性测定结果表明，部分化合物具有-定的除草活性，当茎叶处理使用剂量为75ga．i/hm^2时，化合物4e和4h对双子叶杂草刺苋的抑制率达70％以上。     

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成研究

用螯合法把化合物1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(DFQ-Et)螯合制得硼螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯)[DFQ-B(OAc)2],并考察了此步反应在DMF、DMSO等不同溶媒以及不同温度和不同时间时的反应情况。筛选结果显示,此步缩合反应的溶媒采用DMSO,所得产物(粗品)的纯度可达到大于90.0%(HPLC归一法)。总收率92.4%。该工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,产率高,成本较低,适合工业化生产。     

9-(2-羟基乙基)-6-氨基-2-烷硫基嘌呤衍生物的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,与2-溴乙基乙酸酯反应得到9-乙酰氧基乙基-2-氨基-6-氯嘌呤(Ⅰ),收率65.6%;Ⅰ经重氮-烷硫化得到9-乙酰氧基乙基-2-烷硫基-6-氯嘌呤(Ⅱ),收率58.3%~72.1%;Ⅱ与叠氮化钠反应得到9-乙酰氧基乙基-2-烷硫基-6-叠氮嘌呤(Ⅲ),收率86.4%~92.0%。经核磁检测Ⅲ在溶液中存在叠氮结构(A)和四氮唑结构(T)的互变异构现象,CDCl3中叠氮结构比例在61.5%~67.2%。采用PPh3-HCl-DMSO为反应体系,"一锅法"将叠氮基还原为氨基同时将酯基彻底水解,高收率(~90%)得到9-(2-羟基乙基)-6-氨基-2-烷硫基嘌呤衍生物(Ⅳ)。这些化合物的结构经IR、1HNMR、13CNMR及HRMS得到确证。