短刺小克银汉霉菌11β羟化环氧黄体酮研究

采用短刺小克银汉霉菌(Cunninghamella blakesleeana ATCC 8688a)催化底物环氧黄体酮进行11位羟基化反应,将转化产物分离纯化得到晶体,经过质谱、红外光谱和核磁共振氢谱表征,结合产物的比旋光度测定,证实霉菌催化转化主产物是11β-羟基-16α,17α-环氧孕甾-4-烯-3,20-二酮。对霉菌发酵转化的培养基组成、操作条件和投料方式等进行了考察,确定了比较适宜的工艺条件,在2 g.L.1投料浓度下,环氧黄体酮的11β羟化产物得率稳定在35%左右;采取发酵液稀释补料投料方式,可有效地将产物得率从35%提高到43%。利用C.blakesleeana成功地实现了直接11β羟化环氧黄体酮,为甾体糖皮质激素类药物的生产提供了一条简化的合成路线。     

16α，17α-环氧黄体酮C11β-羟基化微生物的选育

从S418黑根霉，蓝色犁头霉，蓝色犁头霉D1、D2、D5，新月弯孢霉X1、X2和雅致小克银汉霉8种菌株中筛选出能高效转化生产C11β-羟基-16α，17α-环氧孕酮的菌株-雅致小克银汉霉，并经低能氮离子注入诱变，获得一株性能稳定的银汉霉突变株，在28℃下摇瓶发酵22h，48h后投料，C11β-羟基-16α，17α-环氧孕酮的转化率达到5．8％，比最初的转化率提高30％。     

原料药左炔诺孕酮有关物质的制备研究

目的:制备欧洲药典中原料药左炔诺孕酮有关物质的杂质Ⅰ。方法:以17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-3-甲氧基-甾-2,5(10)二烯(SM1为原料,经水解、环氧化和环氧开环等反应,或以左炔诺孕酮(SM2)为原料,经缩酮化、环氧化、环氧开环等反应,得到目标产物17α-乙炔基-10β,17β-二羟基-18-甲基-甾-4-烯-3-酮。结果与结论:采用核磁和质谱对最终产物进行了结构确证,两条反应路线均可成功合成左炔诺孕酮有关物质的杂质I,以SM1为原料反应产率较高,总收率为30%,以SM2为原料反应产率总收率为19%。     

一种内生真菌Aspergillus flavus次生代谢产物研究

为了研究内生真菌Aspergillus flavus的次生代谢产物,利用硅胶、Sephadex LH-20、反相、中压、高效液相制备等多种色谱方法从内生真菌Aspergillus flavus发酵液的乙酸乙酯萃取部位中分离得到7个化合物,并通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS等波谱技术鉴定其结构,依次为:对羟基苯乙酸(1),对羟基苯乙醇(2),环(D)-脯氨酸-(L)-苯丙氨酸(3),Nb-乙酰基色胺(4),(E)-4-(4-hydroxyphenyl) but-3-en-2-one(5),N-isobutylacetamide(6),琥珀酸乙酯(7)。所有化合物均为首次从该菌中分离得到。     

2-[(1-羟基-2-萘基)羰基]苯甲酸的合成与表征

以苯酐和-α萘酚为原料,在B2O3催化下合成了2-[(1-羟基-2-萘基)羰基]苯甲酸,反应的优化条件为:n(B2O3)∶n(苯酐)∶n(-α萘酚)=1.5∶1.5∶1,反应温度为180￣190℃,反应时间为2.0h,收率达97.8%,并通过元素分析、1H NMR、IR、EIMS对产物结构进行了表征。     

青龙衣中抗肿瘤活性物质1-(4′-甲氧基苯基)-7-(3″-羟基苯基)-3′,4″-环氧-3-庚醇的全合成

目的:合成抗肿瘤活性物质1-(4′-甲氧基苯基)-7-(3″-羟基苯基)-3′,4″-环氧-3-庚醇。方法:采用羟醛缩合、催化氢化和Williamson等化学反应合成目标产物。结果:完成了从青龙衣抗肿瘤活性部位分离得到的环状二芳基庚烷类化合物1-(4′-甲氧基苯基)-7-(3″-羟基苯基)-3′,4″-环氧-3-庚醇的首次全合成,产物结构经IR、~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS进行了确证。结论合成目标产物的试剂廉价易得,方法简便高效。     

卡巴他赛一种手性异构体杂质的合成

本文介绍了卡巴他赛原料药的一种手性异构体杂质(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-5,20-环氧基-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13-基-(2R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的丙酮化合物的合成,该合成路线原料易得,反应条件温和,选择性高,操作简单。该异构体HPLC纯度超过98%,其结构得到NMR、MS确证,可以作为卡巴他赛原料药的质量控制的杂质对照品。     

新型功能性助剂—2-(4-环氧丙氧基苯基)-2-噁唑啉的合成与表征

通过以2-对羟基苯基-2-噁唑啉为中间体,可以成功地从对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯出发合成一种新型的功能性助剂—2-(4-环氧丙氧基苯基)-2-噁唑啉,其结构经1H NMR及13C NMR检测为所设计的目标结构。该结构具有110℃的熔点。     

（-）-α-蒎烯选择性氧化合成（＋）-2-羟基-3-蒎酮的研究

以（-）-α-蒎烯为原料,经过选择性氧化合成（＋）-2-羟基-3-蒎酮。研究了其合成工艺条件,对不同氧化体系、氧化剂用量、反应时间以及反应温度等因素进行了探讨。结果表明,（-）-α-蒎烯选择性氧化合成（＋）-2-羟基-3-蒎酮合适的工艺条件为：13．7g（纯度为93．0％）的（-）-α-蒎烯,在α-蒎烯与高锰酸钾物质的量之比为1：2,溶剂丙酮与水的用量是110：12（mL：mL）,反应温度为0-5℃,反应时间为5h,α-蒎烯转化率为97．1％,（＋）-2-羟基-3-蒎酮选择性为78．4％,纯度为92．1％,得率为76．1％,比旋光度为[α]D28＋26°（c=0．5mol／L,CHCl3）。另外,采用IR、GC-MS和1H NMR和13C NMR等对（＋）-2-羟基-3-蒎酮结构进行了表征。     

橙酮类化合物的合成研究

以廉价易得的2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,经Aldol缩合和AFO反应,合成了一系列天然橙酮类化合物,总收率29%左右。为天然产物橙酮的全合成提供了一种简洁的合成方法。各中间体及产物结构经MS、IR、~1H NMR、~(13)C NMR、2D NMR等方法确证。     

3α,7β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸的合成研究

以(Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷-24-酸为原料,经氢气钯碳还原烯烃,金属钠还原羰基,得到奥贝胆酸关键差向异构体杂质3α,7β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(OCA-β),两步产率达到46％.经1 H NMR、13 C NMR和HRMS确证其结构.该方法操作简单,反应条件温和,产率高.     

必可松的合成工艺改进

对必可松(1)的合成工艺进行了改进。以表雄酮为原料,经磺酰化、消除、溴代、环氧化、N-甲基哌嗪取代并开环、还原、酯化、成盐等反应得到哌库溴铵(必可松)。总收率达到19.32%,其结构经1H NMR和MS表征。在关键中间体2β,16β-二-(4-甲基哌嗪基)-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷(5)的合成中,将其中的溴代和开环加成合并为一步,减少反应步骤,有效降低了合成成本。改进工艺后操作方法简便,有利于工业生产。     

3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸的合成

以(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸为起始原料,经催化加氢、构型翻转、羰基还原等一系列反应合成了3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸,收率85.1%,产物的结构经~1HNMR、~(13) CNMR、DEPT、HSQC和MS得到确证。     

链霉菌Kib015次级代谢产物及其抗菌活性研究

目的：挖掘三七植物内生菌来源链霉菌Kib015的次级代谢产物。方法：利用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和高效液相色谱等方法对链霉菌Kib015发酵产物进行分离纯化,并通过核磁共振NMR确定了化合物结构。结果：共分离得到11个已知化合物,经核磁共振确定化合物分别是邻氨基苯甲酸（1）、对羟基苯乙酸甲酯（2）、邻苯二甲酸二丁酯（3）、9-hydroxy-4-megastigmen-3-one(4)、阿魏酸（5）、对羟基肉桂酸（6）、3,5-二羟基苯甲酸（7）、3,5-二羟基苯乙酸（8）、3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮（9）、(2E)-3-(2-aminophenyl)-2-propenoic acid (10)和Tetillapyrone(11)。抗菌实验结果显示,化合物（5）对金黄色葡萄球菌有显著的抑制作用;化合物（6）对白色念珠菌有显著的抑制作用。结论：从链霉菌Kib015发酵液中分离鉴定了多个具有抗菌活性的次级代谢产物,丰富了抗菌药物前体的结构多样性,能够为抗菌药物的开发提供结构基础。     

哌库溴铵的合成工艺改进

以表雄酮为原料,经磺酰化、消除、溴代、环氧化、N-甲基哌嗪取代并开环、还原、酯化、成盐等反应得到哌库溴铵(必可松)。总收率达到19.32%,其结构经1H NMR和MS表征。在关键中间体2β,16β-二-(4-甲基哌嗪基)-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷(5)的合成中,将其中的溴代和开环加成合并为一步,减少反应步骤,有效降低了合成成本,有利于工业生产。     

吲哚洛尔的合成及结构分析

4-羟基吲哚、环氧氯丙烷在氢氧化钠的乙醇溶液中反应生成中间体1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-氯-2-丙醇,然后中间体与异丙胺反应,合成出了目标产物吲哚洛尔{1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇}。通过~1H NMR、~(13)C NMR、IR对合成的吲哚洛尔进行表征,结果表明与理论结构一致。     

4,5-环氧-α-紫罗兰醇的合成

以α-紫罗兰酮为原料,用NaBH4/CaCl2进行选择性还原,得到α-紫罗兰醇,再用间氯过氧苯甲酸环氧化得到4,5-环氧-α-紫罗兰醇,两步反应总得率为90.3%。产物经IR、1 H NMR和MS证实。     

2-羟基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮的合成

报道了一种2-羟基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮的合成方法。以2-羟基萘醌-1,4-二酮和(E)-查尔酮为原料通过Michael加成反应合成得到标题化合物2-羟基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮,采用MS、~1H NMR和~(13)C NMR对其化学结构进行验证,并考察了反应条件。n(查尔酮):n(2-羟基-1,4-萘醌)=1.1:1;TEA用量为n(TEA):n(2-羟基-1,4-萘醌)=0.20:1;以二氯甲烷为溶剂,25℃,反应45 min为最佳反应条件,此时产物1a收率为92.9%。对反应底物进行拓展,该最佳反应工艺条件被用于1-(3-羟基-1,4-二氧代-1,4-二羟基萘-2-基)肼-1,2-二羧酸二异丙酯1b的合成,收率达到94.4%。     

4-羟基-3-异丁基苯硼酸的合成研究

以5-溴-2-羟基苯甲醛(2)为起始原料,经苄基保护,与Wittig试剂反应,得关键中间体(4),(4)经格氏、酯化及水解反应,得4-苄氧基-3-异丁烯基苯硼酸(5),(5)经氢化还原反应,制得4-羟基-3-异丁基苯硼酸(1),总产率为63%。关键的中间体及产物的结构通过1H NMR、13C NMR和MS表征确认。     

氢化可的松的合成工艺改进

以17α-羟基孕甾-4, 9(11)-二烯-3, 20-二酮-21-醋酸酯为原料,经溴羟化、脱溴及水解等三步反应合成目标化合物氢化可的松。溴代物不经分离并采用氢化三丁基锡代替传统的铬试剂进行脱溴反应,减少了操作步骤及三废排放量,并使反应总收率达到68%。产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR及熔点等数据确证。