N-琥珀酰亚胺4-[18F]氟苯甲酸酯的合成

合成了18F标记多肽和蛋白类药物中常用的中间体N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯([18F]SFB).由于[18F]SFB能和生物分子结合达到较高的标记率以及具有较好的体内稳定性,成为一种最适宜的氟-18标记试剂.本工作首先合成标记前体乙基-4-三甲胺苯甲酸酯-三氟磺酸盐,接下来经三步放射合成,然后经Sep-Pak C18柱分离可得[18F]SFB,并对第一步的18F标记反应进行了优化.合成时间约1 h;放化产率约50%;经放射性TLC和HPLC分析,放化纯度大于98%.     

自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯

通过自动化多功能化学合成模块,在线合成N-琥珀酰亚胺-4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯（[¹⁸F]SFB）。标记前体4-三甲基胺苯甲酸乙酯三氟甲基磺酸盐与干燥的¹⁸F^-发生亲核反应,生成4-[¹⁸F]氟苯甲酸乙酯,碱水解得到4-[¹⁸F]-氟苯甲酸（[¹⁸F]FBA）,经Sep-Pak C18固相柱分离,加O-(N-琥珀酰亚胺)N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)乙腈溶液反应,生成[¹⁸F]SFB, Sep-Pak C18固相柱分离得纯[¹⁸F]SFB。 在115 ℃,密封条件间隔通氮气加热10 min亲核反应,用NaOH水解保护基团,得到[¹⁸F]SFB的不校正合成效率为(28.2±1.9)% (n=5),放射化学纯度大于90%,总的合成时间为45 min。     

相转移催化立体选择性合成6-氟[18F]-L-多巴

合成了亲核取代法制备 6 -氟 [18F]-L -多巴的前体三氟甲基磺酸 2 -三甲基铵 - 4,5 -二甲氧基苯甲醛以及手性相转移催化剂溴化O -烯丙基 -N - (9) -蒽甲基辛可尼丁铵。并在此基础上实现了立体选择性不对称合成无载体的 6 -氟 [18F]-L -多巴。放化产率 (10± 3) %(衰变校正后 ) ;合成时间 80min ;放化纯度、比活度和化学纯度均较高     

细胞凋亡显像剂[18F]FEDPA的合成和标记

为制备新型细胞凋亡显像剂[18F] FEDPA,合成了前体(2-{2-[2-(3,5-二-N,N-二(2-甲基吡啶)氨甲基-苯氧基)乙氧基]-乙-基}乙基)-胺-总收率5％(以化合物4计).后经过18F标记合成[18F] FEDPA,标记率(8.9士0.3)％(经校正,n=2),HPLC检测其放射化学纯度为77％.     

取代杯[6]芳烃的制备及在18F-FET制备中的应用

本工作制备了相转移催化剂取代杯[6]芳烃：对磺酸杯[6]芳烃和对叔丁基杯[6]芳烃,并以其为催化剂进行了¹⁸F-FET的制备。结果表明,对磺酸杯[6]芳烃作催化剂不仅能够催化FET前体的¹⁹F取代反应,而且能够催化FET前体对（对甲苯磺酸酯）乙基苯甲酰（BOC）氨基酸酯的¹⁸F标记反应,放化产率为11%。而对叔丁基杯[6]芳烃对催化FET前体的¹⁹F取代反应和¹⁸F的标记反应均没有催化活性。对磺酸杯[6]芳烃的催化作用可能与它的磺酸基参与络合反应,增大了杯[6]芳烃极性等因素有关。虽然对磺酸杯[6]芳烃催化FET前体的放化产率远低于Kryptofix 2.2.2,但该研究对优化条件找出更好的取代杯[6]芳烃催化剂具有重要的指导意义。     

(N-[~(18)F]氟甲基)-胆碱的自动化合成及其生物分布研究

采用住友CFN-multi-P100多功能模块快速、自动化合成(N-[~(18)F]氟甲基)-胆碱(~(18)F-FCH),并评价其在正常小鼠体内生物分布,以及胰腺癌裸鼠模型的PET/CT显像情况。前体CH2Br2与~(18)F-气相反应生成18FCH2Br,18FCH2Br经4个Si柱纯化后与三氟甲基磺酰银(Ag-Triflate)反应生成活性更高的氟代三氟甲基磺酰基甲烷(~(18)FCH2OTf),新中间体与预先加在C-18柱子上的N,N-二甲基乙醇胺(DMAE)反应再经SEP-PAK CM柱纯化得到18F-FCH。将~(18)F-FCH静脉给予正常小鼠,分别在给药后5、10、30、60、90、120min处死,测定主要脏器的质量及放射性计数。将~(18)F-FCH静脉给予胰腺癌裸鼠,注射10min后观察荷瘤裸鼠的PET/CT显像情况。结果显示,~(18)F-FCH合成时间32min,未校正的合成效率为(25±5)%(n=23),放化纯度大于97%。小鼠体内生物分布实验显示,18F-FCH在血液中清除快,绝大多数脏器在5min时放射性分布达最高值,后逐渐降低或处于相对稳定状态。放射性主要分布在肾脏、肝脏,而脑、肺、肌肉对~(18)F-FCH的摄取均较少。荷瘤(胰腺癌)裸鼠的PET/CT显像表明,~(18)FFCH在裸鼠肾脏、肝脏和脾脏聚集,胰腺癌细胞对~(18)F-FCH未见明显摄取。结果提示,住友CFN多功能模块可自动化、快速合成18F-FCH。18F-FCH在正常小鼠体内分布与文献报道的11 C-胆碱相似,具有一定的应用前景,但其对胰腺癌的诊断仍需进一步研究。     

6-[~(18)F]氟-L-多巴的合成

以硝基藜芦醛为原料 ,采用亲核取代合成法 ,利用手性相转移催化烷基化等多步反应制备了6 [18F]氟 L 多巴 (18FDOPA) ,并用手性流动相和反相C18柱的HPLC法测定对映纯度。结果表明 ,18FDOPA总的合成时间少于 12 0min ,经衰减校正后总放化产额约为 6 3% ,对映纯度和放化纯度分别大于 95 %和 99%     

6-[~(18)F]氟-L-多巴的合成

以硝基藜芦醛为原料,采用亲核取代合成法,利用手性相转移催化烷基化等多步反应制备了6-[^18F]氟-L-多巴（^18FDOPA）,并用手性流动相和反相C18柱的HPLC法测定对映纯度。结果表明,^18FDOPA总的合成时间少于120min,经衰减校正后总放化产额约为6.3%,对映纯度和放化纯度分别大于95%和99%。     

[~(18)F]FPTZFA的合成及显像研究

为研究正电子核素18F标记的叶酸衍生物([18F]FPTZFA)的合成及其在小鼠体内的生物学分布,以叶酸为起始原料,通过叶酸上羧基与2-叠氮基乙胺上氨基的成酯反应,将叠氮基团标记至叶酸,得到γ-叶酸-2-叠氮基乙酰胺(FA-N3);同时以硝基羟基吡啶为原料,经过三步取代反应,将炔基、F连接至吡啶环上得到2-氟-3-(戊-4-炔基氧)吡啶(19F-PyKYNE)。19F-PyKYNE在K18F/K222作用下生成18F-PyKYNE。18F-PyKYNE的炔基与FA-N3的叠氮基团,在硫酸铜、抗坏血酸钠催化下发生点击化学反应,得到最终产物[18F]FPTZFA。整个放射性标记过程仅需40min,[18F]FPTZFA放化纯度达51%,放化产率达37%。[18F]FPTZFA经放射性半制备高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)分离纯化后,观察其在不同时间段荷瘤小鼠体内的组织分布。荷瘤小鼠脏器及组织切片后的放射自显影显示[18F]FPTZFA的摄取集中在肝、肾和肿瘤组织。其中30min肿瘤组织、肌肉的单位质量组织的放射性占注射剂量放射性的百分比(%ID/g)比值为3.6,肿瘤、血液的%ID/g比值为3.2。初步断定[18F]FPTZFA有较好的肿瘤靶向性。     

O-(2-[18F]氟乙基)-5-羟基-L-色氨酸(5-18FEHTP)的合成动物体内分布及MicroPET显像

通过对现有CTI公司计算机控制的化学合成模块(CPCU) 进行改造,首次合成了L-5-羟基色氨酸类似物(5-18FEHTP),并用高效液相(HPLC) 检测其放化纯度,所得的产品用于昆明小鼠的S180肉瘤模型显像。结果显示,采用改进方法合成5-18FEHTP的总时间是45min,纯化时间是20min,放化收率为12-16%(n=15),产品的放化纯度大于98%。MicroPET显像结果表明,5-18FEHTP在S180肉瘤浓集程度明显高于周围其它组织。以上结果提示利用CPCU半自动合成5-18FEHTP,方法简便、稳定、产品纯度较高。动物生物分布和显像结果表明5-18FEHTP可能成为一种新的PET显像剂。     

6-[18F]氟-L-多巴的质量控制

6－[^18F]氟－L－多巴（^18FDOPA,I）为L－多巴的类似物，是研究大脑突触前多巴胺能神经功能的正电子显像剂，为在临床上安全有效地使用^18FDOPA，对合成的^18FDOPA进行了较系统的质量控制研究，并建立了手性流动相HPLC法测定^18FDOPA对映纯度，合成的^18FDOPA各项质控指标符合药典的要求，本研究为研制新型PET显像剂提供了质量控制模型，为测定^18FDOPA和其他L－型氨基酸的对映纯度提供了廉价而实用的方法。     

肿瘤分子显像剂18F-氟乙基胆碱的自动化合成

18F-氟标记的胆碱衍生物18F-氟乙基胆碱（18F-FeCH）对前列腺癌等多种肿瘤的显像诊断均比较敏感,具有良好的临床应用前景。本文基于“两步一锅法”,经过对商品化Explora FDG4合成模块进行合理的改装发展了埽F-FeCH的自动化合成方法。第一步是18F离子与1,2-二对甲苯磺酰基乙烷的亲核取代反应,90℃反应5min,生成标记中间体18F-氟乙基对甲苯磺酰酯。第二步是18F-氟乙基对甲苯磺酰酯与N,N-二甲基-2-羟乙基铵之间的烷基化反应,100℃反应8min,经过Sep-pak硅胶柱分离,获得目标产物18F-FeCH。总合成时间约65min,放射化学产率为30％（未衰变校正）,放射化学纯度大于99％。     

1-[~(18)F]氟代乙基-L-色氨酸的半自动化合成

设计并合成了一种新型氟标记氨基酸类似物1-[18F]氟代乙基-L-色氨酸(1-[18F]FETrp)。以色氨酸为原料,采用有机合成法经过七步反应,合成了标准品1-[19F]FETrp;使用氟多功能模块,采用亲核取代法,将放射化学标记自动化。经过对1-[19F]FETrp自动化合成条件的摸索,最后采用二锅法合成了1-[18F]FE-Trp。1-[18F]FETrp的放化产率为1.5%,合成时间50 min;由于放化产率过低,今后需改变条件或者寻找新的合成路线以提高产率,以期为临床区分炎症和肿瘤提供新的PET显像剂。     

(N-[18F]氟甲基)胆碱的半自动合成和无菌型炎症PET显像评价

通过对现有的合成模块进行改进,实现了(N-[¹⁸F]氟甲基)胆碱（¹⁸F-FCH）的半自动合成,并用其进行了无菌型炎症PET显像。以CH₂Br₂为前体,经过氟化反应制备甲基化试剂¹⁸FCH₂Br,在柱与N, N-二甲基乙醇胺进行反应,并经过Sep Pak tC18和Sep Pak CM小柱联用纯化的方法,得到放化纯度大于95%的¹⁸F-FCH注射液,放化产率为12%±2%（n=3,按¹⁸F^-计算,未校正）,放化合成时间为35 min。PET显像表明,肌肉注射0.2 mL松节油,4天后形成的炎症模型具有¹⁸F-FDG最高摄取,而¹⁸F-FCH在炎症处具有轻度的放射性浓聚,因此在¹⁸F-FCH肿瘤显像时应考虑炎症的可能性。     

6-［18F］氟-L-多巴的合成与制备技术进展

介绍了合成６－［１８Ｆ］氟－Ｌ－多巴的意义和制约因素,亲电取代法和亲核取代法的主要原理、考虑因素和一些具有代表性的合成路线,并对这两类方法进行了比较。     

18F-标记的前列腺特异性膜抗原JK-PSMA-7的制备及初步PET/CT显像

为合成一种新型¹⁸F^-标记的前列腺特异性膜抗原¹⁸F-JK-PSMA-7,经亲核取代、酸水解、高效液相色谱分离、固相萃取等4步合成¹⁸F-JK-PSMA-7,并测定其质量和体外稳定性,计算其脂水分配系数,通过动物实验评价其生物安全性和生物分布特性,同时对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像。结果表明,¹⁸F-JK-PSMA-7的合成时间为45 min,合成产率为(31.0±2.5)%(未衰减校正,n=3),放化纯度>99%,体外稳定性良好,常温放置3个半衰期放化纯度仍>95%,脂水分配系数logP=-3.56±0.13,其他质控结果满足临床要求。生物分布实验显示其在体内稳定性较好,在所测时间点肌肉和骨骼几乎无摄取,药物在膀胱内的摄取较高,证明其经泌尿系统代谢。对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像发现：1例健康志愿者主要在唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、脾脏和肠道、膀胱等器官有生理性高放射性摄取,3例前列腺癌患者前列腺病灶和转移灶都有浓聚,...     

氟［18F］比他班自动化合成及初步临床应用

氟［¹⁸F］比他班（¹⁸F-florbetaben）是美国FDA于2014年批准上市的β-淀粉样蛋白显像剂,主要用于诊断阿尔茨海默病（AD）或其他认知障碍疾病。本研究使用改良后的国产氟多功能模块,建立¹⁸F-florbetaben自动化生产工艺,并针对其临床应用效果进行初步验证。结果显示,¹⁸F-florbetaben自动化合成耗时38 min,不校正合成效率为（45.0±2.3）%（n=6）,放化纯度大于95%,其临床PET显像效果理想。结果表明,国产氟多功能模块可实现¹⁸F-florbetaben的自动化生产,且工艺可靠,合成时间短。本文研究成果有助于推动该显像剂的国内临床使用。     

6—[^18F]氟—L—多巴的合成与制备技术进展

介绍了合成6－[^18F]氟－L－多巴的意义和制约因素,亲电取代法和亲核取代法的主要原理、考虑因素和一些具有代表性的合成路线,并对这两类方法进行了比较。     

国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

直接亲核放射氟化法合成O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸

本文利用一种方便易得的前体N-叔丁氧羰基-(O-(2-对甲苯乙氧基))-L-酪氨酸甲酯,采用"一步法"直接亲核放射氟化法合成了O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸.采用易于自动化的固相萃取法代替比较耗时的高压液相色层法分离目标产物,简化了制备过程,缩短了总合成时间.放射化学产率约为40%(未经衰变校正),放射化学纯度大于97%,合成时间小于50 min.